Maklumat

Mengapa mutasi Mendel dianggap jarang?

Mengapa mutasi Mendel dianggap jarang?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Saya membaca artikel Wikipedia mengenai kajian perkaitan seluruh genom (GWAS) dan penjujukan keseluruhan exome.

Seperti yang saya faham, GWAS digunakan untuk mengenal pasti kebanyakan biasa SNP yang terbukti berkaitan dengan penyakit/gangguan. Sebaliknya ada artikel mengenai kaedah penjujukan keseluruhan exome di mana ia mengatakan bahawa lebih sensitif untuk mengenal pasti mutasi Mendel berbeza dengan kaedah genotip SNP yang digunakan dalam GWAS.

Seperti yang ditunjukkan oleh grafik di bawah, terdapat perbezaan antara mutasi Mendel dan mutasi biasa. Apa sebenarnya maksud mutasi Mendelian (mengapa kita menyebutnya Mendelian)? Apa yang menjadikan mutasi Mendel menjadi jarang tetapi berkesan berbeza dengan mutasi biasa? Bukankah mutasi biasa diwarisi dengan peraturan yang sama seperti mutasi Mendelian?


Saya akan lebih memfokuskan pada persoalan jarang, yang tidak diberi perhatian oleh komen. Ingat bahawa pemilihan semula jadi berlaku pada populasi manusia. Oleh kerana itu, mutasi buruk yang berpengaruh besar (mutasi penyakit seperti CFTR pada gambar anda) sangat jarang berlaku, kerana pemilihan mengeluarkannya pada kadar tertentu dari populasi (orang dengan fibrosis kistik sayangnya sangat sakit dan tidak subur seperti yang sihat orang), sedangkan mutasi dengan kesan yang sangat sedikit tidak perlu banyak dipilih. Kertas satu dan kertas dua adalah ulasan yang menerangkan genetik populasi dengan lebih terperinci.

Seperti yang dicadangkan oleh pengulas, mutasi Mendelian dinamakan sedemikian kerana ia adalah lokus tunggal dengan ciri-ciri kawalan kesan yang besar (kira-kira). Varian biasa, dengan logik ini, mesti mempunyai kesan fenotipik yang sangat sedikit, kerana tidak dibersihkan oleh pemilihan semula jadi (dengan anggapan bahawa ia berbahaya, atau menyebabkan penyakit).

Aturan praktikal: Alel 'Mendelian' dapat digunakan dengan mudah untuk meramalkan fenotip (seperti penyakit) dan ditindaklanjuti oleh pemilihan semula jadi. Alel 'biasa' secara individu tidak bermaklumat tentang fenotip dan oleh itu kebanyakannya diabaikan oleh pemilihan semula jadi. Tidak betul, tetapi dekat.


Mengapa mutasi Mendel dianggap jarang? - Biologi

Saya Warisan MONOGENIC MENDELIAN

I.1 SINOPSIS
I.2 WARISAN DOMINAN AUTOSOM
I.3 WARISAN RESESIF AUTOSOMAL
I.4 WARISAN RECESSIVE X-LINKED

I.4.1 KES PALING KERAP / PERKAHWINAN HEZ WANITA / LELAKI BIASA
I.4.2 KES TERTENTU: PERKAHWINAN WANITA NORMAL / LELAKI YANG TERLIBAT
I.4.3 KES TERTENTU: PERKAHWINAN HEZ WANITA / LELAKI YANG TERLIBAT I.5 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI FENOTYPE

II WARISAN PELBAGAI

III WARISAN MITOCHONDIAL

PENGENALAN

Pewarisan Mendel didasarkan pada penyebaran gen tunggal pada corak dominan, resesif atau berkait X. Penemuan mengenai struktur DNA, kod genetik, genom dan pemerhatian bahawa sesetengah watak dan penyakit keturunan tidak mengikut warisan mendelian klasik telah menyebabkan penyelidik mentakrifkan corak penghantaran lain, merujuk terutamanya kepada warisan multifaktor dan mitokondria. Pewarisan multifaktorial berdasarkan sinergi gen dan faktor persekitaran. Keturunan mitokondria nuklear tambahan hanya dapat ditularkan oleh ibu yang selnya mengandungi sejumlah mitokondria. Beberapa faktor boleh mengubah suai fenotip individu yang dijangkakan. Tidak dinafikan akan terdapat kemajuan penting dalam pengetahuan kita tentang corak pewarisan watak dan penyakit memandangkan pemahaman yang lebih baik tentang struktur dan peranan gen, interaksi gen antara mereka dan dengan persekitaran.

  • Pewarisan dominan autosomal
  • Warisan resesif autosomal
  • X menghubungkan pewarisan resesif kromosom
  • Gen eukariot terbuat dari segmen pengekodan berturut-turut (ekson) dan bukan pengekodan (intron) --- & gt penyambungan RNA pra-utusan --- & gt pemesejan RNA
  • Meiosis ( satu sel diploid dengan 46 kromosom ---> 4 sel haploid dengan 23 kromosom) adalah, dengan mutasi, bertanggungjawab untuk kepelbagaian dan percampuran genetik oleh:
    • penyebaran kromosom secara rawak dalam gamet
    • pertukaran antara kromosom homolog (menyeberang).
    • sama ada mengubah fenotip: ini dinyatakan sebagai corak dominan (D)
    • atau tidak mengubah suai fenotip: gen resesif (R)
    • Seorang individu yang pada lokus yang sama mempunyai 2 alel yang sama dikenali sebagai homozigot (HOZ) untuk alel ini.
    • Satu individu yang mempunyai 2 alel berbeza pada lokus yang sama dipanggil heterozigot (HEZ) untuk alel ini.
      --- & gt watak resesif dinyatakan secara fenotip hanya dalam keadaan HOZ.

    I.2 Pewarisan dominan autosomal (AD):

    Contoh yang paling kerap: Aa x AA (perkahwinan individu HEZ yang terjejas dengan individu normal).

    • Individu yang terjejas sentiasa merupakan produk pembawa induk dengan watak yang sama (kecuali dalam mutasi).
    • Watak itu jelas dalam setiap generasi (tidak melangkau generasi, kecuali apabila penetrasi dikurangkan).
    • Terdapat banyak anak perempuan dan anak lelaki yang terjejas.
    • Dalam saudara kandung, seseorang mendapati sebilangan besar mangsa seperti individu normal.
    • Separuh keturunan individu yang terjejas akan terjejas.
    • Semua kanak-kanak individu normal akan normal.
    • Kekekalan tidak ditinggikan.
    • Perwatakan dapat dinyatakan jika ada mutasi dan disebarkan atau dihilangkan jika kecacatannya teruk.
    • Selalunya seseorang mengabaikan apa yang akan menjadi individu HOZ untuk watak dominan.
    • Beberapa pemerhatian menunjukkan bahawa individu tersebut akan terjejas lebih awal dan lebih teruk atau penyakit ini akan berkembang dengan lebih cepat.
    • Penetrasi dan ekspresi berperanan.
    • Sekiranya penyakit tidak sesuai dengan pembiakan, kekerapannya sama dengan kadar mutasi.
    • Achondroplasia
    • Aniridia
    • Sindrom Marfan
    • Distrofi myotonik Steinert
    • Polydactyly
    • Poliposis adenomatosa usus besar

    Pewarisan resesif autosomal

    Kes paling kerap: Aa x Aa (perkahwinan dengan 2 heterozigot normal).

    Genotip ibu bapa: Aa x Aa

    • Dalam contoh penyakit yang jarang berlaku, individu yang terjejas mempunyai ibu bapa yang normal.
    • Terdapat banyak anak perempuan dan anak lelaki yang terjejas.
    • Dalam saudara kandung biasanya ada satu individu yang terjejas dan tiga orang normal.
    • Individu yang terjejas yang berkahwin dengan orang yang normal dan tidak asli, biasanya mempunyai anak yang normal.
    • Walau bagaimanapun, penyakit ini hanya dapat mempengaruhi satu individu yang mempunyai gen mutan: kerana bilangan saudara kandung yang sedikit dalam keluarga ini tidak bermaksud bahawa keadaan ini disebabkan oleh mutasi de novo.
    • Kekerapan keluarga sejati meningkat (risiko pasangan antara 2 individu, pembawa mutasi yang sama, dan dengan nenek moyang biasa meningkat) dan lebih-lebih lagi jika penyakit ini jarang berlaku.
    • Apabila mutasi berlaku, ia tidak akan dapat dilihat pada pembawa individu
    • Bergaul antara individu HOZ adalah kejadian biasa: individu dengan kecacatan yang serupa (pekak, cacat penglihatan.) Sering menghadiri klinik perubatan dan fungsi sosial yang sama yang dapat memudahkan hubungan.
    • Sebilangan besar penyakit kekurangan enzim adalah autosomal resesif.
    • Sebenarnya beberapa gen yang resesif sepenuhnya dan selalunya kita boleh mengesan pembawa HEZ.
    • HEZ berbeza daripada dua jenis HOZ: pewarisan perantara keupayaan untuk mengesan HEZ membolehkan kaunseling genetik.
    • Selalunya terkena HOZ mati lebih awal atau tidak membiak.
    • Kadangkala HOZ yang terjejas akan bertahan dan membiak (cth: albinisme) . Sekiranya individu yang terkena ini berkahwin dengan individu HEZ dengan fenotip normal, corak pewarisan akan muncul dengan tidak betul sebagai penularan yang dominan.
    • Walaupun penyakit ini jarang berlaku, frekuensi HEZ mungkin meningkat (kejadian fibrosis sista 4 / 10,000. --- & gt frekuensi heterozigot: 4/100).
    • Penetrasi dan ekspresi harus dipertimbangkan.

    • Glikogenosis, jenis VI.
    • Intoleransi gula: galaktosa, fruktosa, sakarosa, laktosa.
    • Jenis Mucopolysaccharidoses VI, kecuali penyakit Hunter MPS II yang merupakan RLX.
    • Sebilangan besar gangguan asid amino: fenilketonuria, tirosinosis, cystinosis, leucinosis. varian albinisme (kecuali albinisme okular yang RLX) dll & # 133
    • Beberapa penyakit metabolisme lipid.
    • penyakit Wilson.
    • Beberapa gangguan sintesis hormon, terutamanya tiroid dan adrenal.
    • Anemia sel sabit, Talasemia.
    • Kekurangan faktor I,II,V,VII,XII,XIII
    • Sistik Fibrosis

    Warisan resesif berkait I.4 X (RLX)

    I.4.1 Kes yang paling kerap: wanita heterozigot, pembawa biasa yang berkahwin dengan lelaki biasa.

    • Individu yang terjejas biasanya dilahirkan dari ibu bapa yang normal.
    • Dalam keturunan bapa semua individu adalah normal.
    • Dalam keturunan ibu seseorang sering mendapati saudara lelaki atau saudara lelaki yang terjejas.
    • Biasanya individu yang terkena adalah lelaki.
    • Dalam saudara kandung yang terjejas, satu daripada dua lelaki terjejas, dan satu daripada dua wanita adalah pembawa.

    I.4.3 Perkahwinan HEZ perempuan / lelaki terjejas

    Situasi tidak mungkin berlaku untuk gen yang jarang berlaku, tetapi lebih kerap berlaku jika frekuensi gennya tinggi (mis: buta warna).

    --- & gt Fakta bahawa penyakit ini terhad kepada lelaki bukan kriteria mutlak pewarisan berkaitan X. Kriteria penularan dari ayah ke anak lebih objektif

    --- & gt (ia memungkinkan untuk membezakan antara penyakit dominan autosom dengan batasan seks).

    Catatan: untuk mengesan pembawa heterozigot untuk kaunseling genetik.

    • Buta warna
    • Hemofilia A dan B
    • Angiokeratosis (penyakit Fabry)
    • Distrofi otot Duchenne
    • Incontinentia pigmentosum
    • Agammaglobulinemia, jenis Bruton
    • Kekurangan G6PD

    I.5 Faktor-faktor yang mempengaruhi fenotip

    • Mutasi yang sama boleh menyebabkan fenotip yang berbeza.
    • Sesetengah penyakit adalah disebabkan oleh gen mutan dengan struktur berubah-ubah kemudian terdedah untuk menghasilkan kesan fenotip yang berbeza. Dalam fibrosis kistik terdapat beberapa mutasi pada lokus gen CFTR. Lebih-lebih lagi dalam penyakit ini kita dapati pesakit terutamanya terjejas dengan penyakit paru-paru, kekurangan pankreas dan / atau penyakit usus.

    Kromosom homolog yang jarang berlaku boleh mempunyai asal uniparental. Ini dipanggil disomi ibu atau bapa untuk sepasang kromosom homolog. Sebagai contoh, individu yang terjejas dengan cystic fibrosis mempunyai satu pembawa induk mutasi yang diketahui yang mana dia homozigot setelah menerima dua kromosom 7 daripada pembawa induk yang sama mutasi ini dan tiada daripada yang lain. Ketidakselesaan jarang berlaku dan kesannya belum diketahui.

    1.5.7 Pengaruh hubungan seks ibu bapa

    Semasa perkembangan genom ibu dan bapa tidak setara tetapi saling melengkapi disebabkan oleh fenomena epigenetik yang berlaku semasa gametogenesis.

    Fungsi gen boleh berbeza-beza bergantung pada asal ibu atau bapa alel yang dipersoalkan.

    - Pemadaman pada kromosom 15 ( 15q11-13) dalam pelengkap kromosom bapa akan membawa kepada sindrom Prader Willi yang berbeza daripada sindrom Angelman yang diperhatikan jika pemotongan melibatkan kromosom ibu.

    • Dalam distrofi miotonik, penyakit ini akan menjadi lebih teruk, malah selalunya kongenital, jika ibu adalah ibu bapa yang terjejas yang menularkan penyakit ini.
    • Pada penyakit Huntington, usia permulaan mungkin lebih awal dan keparahannya lebih ketara jika ayah menyebarkan penyakit ini.

    --->Persenyawaan ovum tanpa nukleus oleh sel sperma yang telah mengalami pertindihan set haploid atau dispermi boleh membawa kepada tahi lalat hidatiform.

    1.5.8 Interaksi gen / Faktor Bersama

    • Bagi sesetengah individu riket disebabkan oleh kekurangan vitamin D yang akan diperbaiki dengan penambahan suplemen vitamin dalam diet. Bagi yang lain penyakit ini disebabkan oleh ketiadaan bentuk aktif Vitamin D, penyakit resesif autosomal, atau beberapa mutasi lain yang mengawal metabolisme vitamin D.
    • Mutasi penekan kanser, pengatur protein (enzim) atau gen pembaikan DNA telah dikenal pasti. Sebagai contoh, mutasi tersebut boleh menyebabkan penyakit metabolik seperti mukopolisakarida, kanser ovari dan usus besar dan kerosakan DNA seperti Ataxia telangiectasia.

    1.5.9 Kerentanan gen terhadap barah dan malformasi

    • Sekiranya penghapusan berlaku pada gen WT1 yang terletak pada kromosom 11 di wilayah 11p13, ia akan menyebabkan tumor Wilms dan nefropati. Sindrom WAGR (W :: Wilms A: aniridia, G: genito-urinary malformations, R: mental retardation) akan berlaku akibat penghapusan ini dan gen bersebelahan lain yang terletak di wilayah 11p13-11p14.
    • Contoh lain ialah sindrom Beckwith-Wiedemann yang juga terletak pada kromosom 11, di wilayah 11p15.5, yang akan menyiratkan beberapa gen bersebelahan. Sindrom ini muncul dengan obesiti, makroglossia, nefroblastoma (hepatoblastoma, neuroblastoma) gigantisme dan omphalocele. Faktor pertumbuhan IGF-2 (& # 145 faktor pertumbuhan seperti insulin 2 & # 146) gen yang dinyatakan oleh bapa akan bertanggungjawab untuk patogenesis mutasi makrosomia gen lain seperti CDKNIC (p57K1P2) (ekspresi ibu), mungkin bertanggungjawab untuk aspek lain fenotip.

    --- & gt Laporan kes lain dan kajian molekul sangat penting untuk mengatasi mekanisme etiologi pada sindrom kecacatan dengan kerentanan terhadap kanser.

    1.5.10 Bersalin

    Ayahanda yang salah kadang-kadang berasal dari sejarah keluarga yang tidak lengkap atau tidak betul. Keraguan mungkin timbul mengenai bapa saudara seseorang sekiranya kajian molekul yang berterusan tidak mendapati bahawa terdapat satu atau lebih urutan DNA pada bapa yang disyaki.

    1.5.11 Ralat / pengelasan diagnostik

    Kesukaran yang dihadapi dalam penilaian corak penghantaran penyakit mungkin disebabkan oleh kesilapan diagnostik atau klasifikasi. Beberapa kumpulan penyakit seperti glikogenosa dan mukopolisakarida sering mempunyai fenotip yang serupa tetapi kekurangan enzimatik yang berbeza disahkan oleh pengenalpastian mutasi spesifik untuk masing-masing.

    II WARISAN MUTIFAKTOR

    • Multiallelic: terdapat di lokus yang sama beberapa alel yang mungkin setiap individu hanya mempunyai 2 dan penghantaran dilakukan pada mod monogenik.
    • Pelbagai faktor:
      • Terdapat untuk satu watak khusus, satu siri gen (dan bukan lokus) yang membentuk asas identitinya ( sinonim : sistem poligenik, pewarisan kuantitatif, keturunan kuantitatif, pelbagai faktor).
      • Kajian mereka adalah matematik dan kompleks.
      • Menyumbang peranan faktor persekitaran. Contoh: ketinggian individu, kardiopati, epilepsi.

      1. Keturunan kuantitatif berterusan

      Taburan populasi pada keluk model Gauss (cth: tinggi).
      Model ambang selalunya sewenang-wenangnya.

      2. Keturunan kuantitatif yang dihentikan

        • Selalunya watak-watak tertentu mempunyai taburan binari yang dihentikan, bermakna ia ada atau tidak dalam individu (kaki kelab, sumbing lelangit, stenosis pilorik, diabetes, kardiopati kongenital, dll.) tetapi warisan mereka seolah-olah mereka adalah watak multifaktor ini. adalah disebabkan oleh kesan ambang yang menjadikannya kelihatan seperti dihentikan: warisan berbilang faktor dengan ambang.
        • Individu yang berkaitan dengan populasi di sebelah kanan ambang mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk terjejas, dan ini lebih-lebih lagi jika mereka berkait rapat (jika p ialah kekerapan watak poligen dalam populasi, risiko untuk tahap pertama berkaitan individu adalah kira-kira punca kuasa dua p).
        • Ambang boleh berbeza bagi lelaki dan wanita untuk beberapa penyakit (stenosis pilorik: kanak-kanak lelaki 5 kali lebih kerap terjejas daripada kanak-kanak perempuan: dislokasi pinggul kongenital kira-kira 7 kali lebih kerap pada wanita daripada lelaki)
        • Risiko berulang lebih tinggi apabila bayi baru lahir yang terkena adalah jantina yang paling tidak terjejas.
        • Penyakit ini lebih kerap berlaku pada individu yang berkaitan dengan pesakit daripada yang jarang berlaku pada populasi umum
        • Lebih teruk adalah ekspresitiviti penyakit dan lebih tinggi adalah risiko berulang.
        • Risiko berulang meningkat dengan bilangan individu yang terjejas dalam keturunan.
        • Consanguinity berperanan: individu yang pasangannya mempunyai hubungan dengan dia mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk menyatukan salinan gen yang tepat yang bertanggungjawab terhadap kecacatan dalam keluarga daripada jika dia berkahwin dengan individu yang dipilih di rawak dalam populasi. (Jika pasangan mempunyai anak yang terkena penyakit autosomal resesif, risiko anak seterusnya untuk terkena adalah sama, tidak kira ibu bapa yang berkaitan atau tidak, iaitu 1/4. Jika risiko lebih tinggi apabila ibu bapa berkaitan berbanding ketika tidak, keturunan dikatakan poligenik).
        • Lelangit sumbing
        • Hare bibir dan lelangit sumbing
        • Penyakit kardio-vaskular
        • Skizofrenia
        • kencing manis
        • Gout
        • Kehelan pinggul
        • Strabismus
        • Psoriasis dll & # 133etc & # 133

        III WARISAN MITOCHONDRIAL

        Mitokondria berasal daripada bakteria anareobik moyang ---> mereka mempunyai DNA mereka sendiri. Kami kemudian mempunyai DNA ekstranuklear di dalam sel kita.

        • DNA pekeliling 16 kb yang urutannya diketahui sepenuhnya.
        • 37 gen kod untuk 13 protein, RNA ribosom dan RNA pemindahan.
        • Kod genetik adalah berbeza daripada kod universal (1): Mito Univ UGA Trp STOP AUA Met Ile AGA/AGG STOP Arg.
        • Mitokondria terdapat di ovosit (dalam jumlah besar).
        • ---> warisan bukan mendelian: pewarisan ibu secara ketat.
        • Terdapat penyakit keturunan kerana gen mitokondria mutan.
        • Sitopati mitokondria sering merbahaya dengan simptomologi pleiotropik (berganda), kerana defisit melibatkan beberapa organ: sindrom Pearson: ketidakcukupan pankreas eksokrin, kekurangan medula / myelodysplasia, defisit otot, penyakit hepatik, renal dan usus.
        1. semata-mata oleh wanita.
        2. kepada semua keturunannya. Selalunya kecacatan genetik tidak terdapat pada semua-tetapi hanya sebahagian kecil mitokondria yang disebarkan ke generasi berikutnya kemudian mengikut jumlah mutasi gen dalam mitokondria.
        3. ekspresiviti berubah-ubah.

        Istilah sitopati mitokondria mungkin samar-samar: sitopati mitokondria merangkumi bukan sahaja patologi disebabkan oleh mutasi gen mitokondria tetapi juga kerana gen nuklear yang mengekodkan protein yang terlibat dalam metabolisme mitokondria (enzim rantai pernafasan).

        • Atrofi optik lebam
        • Miopati mitokondria
        • Sindrom Pearson & # 133


        Kerentanan Mendelian kepada penyakit mikobakteria

        Kerentanan Mendel terhadap penyakit mikobakteria (MSMD) ialah sindrom kekurangan imun yang jarang berlaku, dengan kerentanan kepada mikobakteria, seperti vaksin terhadap tuberkulosis (bacillus Calmette-Guérin (BCG) dan mikobakteria persekitaran. Ia dicirikan oleh jangkitan teruk yang berulang, sama ada sistemik (berleluasa) atau setempat. Ia mempunyai banyak subtipe. Jenis yang paling serius adalah kekurangan reseptor 1 interferon gamma autosomal resesif 1 (IFN-gammaR1) dan kekurangan reseptor 2 (IFN-gammaR2). MSMD kerana IFN-gammaR1 separa, IFN-gammaR2 separa, IL-12R- lengkap beta1, IL12B lengkap, ISG15 lengkap, STAT1 separa dan kekurangan IRF8 separa dan MSMD disebabkan mutasi resesif berkaitan X separa (XR) adalah subtipe yang kurang teruk.Hanya kira-kira separuh daripada pesakit dengan MSMD mempunyai sebab genetik yang dikenal pasti. Sembilan gen diketahui bertanggungjawab untuk MSMD. Tujuh daripadanya diwarisi dalam corak autosomal resesif atau dominan autosomal (IFNGR1, IFNGR2, STAT1, IL12B, IL12RB1, IRF8 dan sayaSG15 gen) dan 2 berangkai X (IKBKG dan CYBB gen). Pemvaksinan BCG harus dielakkan pada mereka yang mempunyai MSMD. Rawatan termasuk antibiotik dan pembedahan untuk pembuangan nodus limfa dalam beberapa kes. Transplantasi sel stem hematopoietik (HSCT) dapat dipertimbangkan dalam kes tertentu. Prognosis bergantung pada mutasi spesifik dan gangguan yang berkaitan. [1] [2]


        PENEMUAN YANG DIMUDAHKAN CMG

        Penemuan gen penyakit dan anotasi fungsi genom manusia

        Matlamat utama CMG adalah untuk mengenal pasti gen penyakit baru yang bertanggungjawab terhadap keadaan Mendel manusia. 20,21 CMG telah melaporkan sejumlah 3617 pasangan gen-fenotip penyakit (http://mendelian.org/phenotypes-genes), dikategorikan sebagai novel, pengembangan fenotipik (ciri fenotipik melampaui yang sebelumnya dilaporkan untuk keadaan Mendelian), 21 atau diketahui (Rajah 1, Rajah Tambahan 1). CMG berada pada kedudukan yang baik untuk mencapai matlamat keseluruhan untuk menghubungkan fenotip kepada varian penetrasi tinggi dalam sebahagian besar daripada semua

        20,000 gen manusia beranotasi, dan kadar penemuan semasa dalam CMG tidak menunjukkan bukti perlambatan (Rajah 2). Perakaunan ringkas atau "pengiraan" penemuan gen ini tidak mewakili sepenuhnya cerapan genetik dan genomik serta pemahaman baharu yang dijana oleh usaha kerjasama antarabangsa CMG berkenaan ciri-ciri penyakit, biologi manusia dan proses pembangunan dan homeostatik manusia.

        Pusat penemuan gen penyakit Mendelian Genomics (CMG) hingga 31 Mei 2018 (tahun 7, suku 2) oleh keempat-empat pusat tersebut. Penemuan ditakrifkan sebagai "novel" jika (1) varian kausal dikenal pasti dalam gen yang sebelum ini tidak dikaitkan dengan fenotip Mendelian pada masa penerimaan kes kepada kajian (iaitu, gen novel), atau (2) varian kausal adalah dikenal pasti dalam kaitan dengan fenotip Mendelian dengan nombor MIM (fenotip yang diketahui) dan yang mana tidak ada varian penyebab sebelum ini dilaporkan (iaitu, gen novel, fenotip diketahui yang tidak dapat dijelaskan), atau (3) varian penyebab telah dikenal pasti dalam hubungan dengan a Fenotip Mendelian tanpa nombor MIM dan yang mana tiada varian dalam gen yang dikenal pasti sebelum ini dilaporkan sebagai penyebab fenotip Mendelian (iaitu, gen novel, fenotip baharu). Graf penemuan (pasangan genotip–fenotip) yang dikategorikan sebagai novel, pengembangan fenotip, atau diketahui. Penemuan dikelaskan sebagai tahap 1 (bar biru) atau tahap 2 (bar oren, tidak memenuhi definisi peringkat 1). Gen peringkat 1 merangkumi gen berkeyakinan tinggi yang dilaporkan oleh pusat individu sebagai peringkat 1, yang ditakrifkan sebagai dikenal pasti dalam (1) pelbagai jenis keluarga dengan ciri fenotipik bersama dan kemungkinan varian patogen pada gen yang sama, atau (2) satu keluarga ditambah model organisma dengan ciri fenotip ortolog, atau (3) satu keluarga dengan data berfungsi dan pemetaan yang menyokong. Pheno expan pengembangan fenotip.

        Pusat Kumulatif untuk penemuan gen penyakit Mendelian Genomic (CMG). Jumlah penemuan gen-fenotip novel seperti yang dilaporkan oleh keempat-empat pusat tersebut digambarkan oleh tempoh pelaporan kemajuan (bar biru) dan secara kumulatif (bar merah). Penemuan pengembangan fenotip dwitahunan yang melibatkan gen penyakit yang diketahui sebelum ini (garisan hijau) dan penemuan gen penyakit yang diketahui dua kali setahun (garisan kuning) turut digraf. Anak panah kuning menunjukkan kadar penemuan gen-fenotip novel, dan menunjukkan kadar 263 penemuan gen-fenotip novel setiap tahun, atau 1 penemuan gen-fenotip novel untuk setiap 28 jujukan exome (ES) yang dilakukan.

        Penyebaran ilmu

        Sehingga 31 Ogos 2018, CMG telah menyumbang kepada sejumlah 522 manuskrip dengan rakan usaha sama di seluruh dunia (Jadual 1). Usaha-usaha ini telah menyokong pembentukan jawatan jangka panjang untuk 16 fakulti junior, dan kejayaan penyediaan 9 geran yang dibiayai oleh NIH peringkat K atau R (Lampiran, Jadual Tambahan 1 dan 2), dan membantu dalam latihan banyak siswazah pelajar. CMG juga telah mengambil langkah untuk menyebarkan data yang telah diterbitkan kepada komuniti saintifik. Laman web CMG yang diuruskan oleh Pusat Penyelarasan Program Penjujukan Genomik (GSPCC) menyediakan akses awam kepada fenotip dan pangkalan data gen yang boleh dicari bagi pemendapan penemuan gen penyakit CMG kepada ClinVar dan dbGaP seterusnya menyokong penyebaran pengetahuan.

        Sumbangan kepada diagnosis klinikal dan pengurusan pesakit

        CMG telah menggunakan makmal diagnostik sebagai lanjutan daripada usaha makmal penyelidikan, meningkatkan penemuan gen melalui analisis exomes klinikal bukan diagnostik. Interaksi ini memudahkan peralihan yang cepat dari penemuan gen penyakit baru ke laporan pesakit, dengan penglibatan langsung pihak berkepentingan tambahan dalam usaha penemuan. 44 Semakan 12,577 kes bukan kanser berurutan yang dirujuk ke makmal diagnostik Baylor Genetics menghasilkan 4075 kes yang mana ES adalah diagnostik. Daripada jumlah ini, 333 diagnosis molekul menjelaskan sebahagian atau semua fenotip klinikal yang dilaporkan melibatkan gen penemuan CMG (Tambahan Rajah 2A). Diagnosis molekul yang tepat (PGM3 [ruj. 45], TANGO2 [rujuk. 46 ] dan ABL1 [ruj. 47 ]) memaklumkan pengurusan perubatan 21 individu, dengan beberapa penemuan gen penyakit CMG kesan klinikal tambahan di luar kohort klinikal ini (Jadual Tambahan 3). Kerjasama lain antara CMG dan makmal diagnostik dan penyelidikan di seluruh dunia menggunakan meluas rangkaian Matchmaker Exchange, 48,49 yang merangkumi nod yang dibangunkan CMG GeneMatcher, 50,51 MyGene2 (rujuk 52 ), dan kotak mancis, memudahkan penemuan gen penyakit novel di seluruh dunia (Jadual Tambahan 4). Kesan penemuan gen penyakit CMG pada diagnostik molekul dicerminkan lagi dalam bilangan entri varian patogenik atau kemungkinan patogen dalam gen penemuan dalam ClinVar dan pangkalan data Pendaftaran Pengujian Genetik (GTR, https://www.ncbi.nlm.nih.gov / gtr / Rajah Tambahan 2B – D). Penemuan ini menggambarkan kesan besar CMG pada diagnostik klinikal dan pengurusan perubatan, menunjukkan dengan jelas pendekatan "bedside-to-bench-to-bedside" yang berjaya.

        Mekanisme molekul yang mendasari keadaan Mendel

        Sepanjang dekad yang lalu terdapat kemajuan yang luar biasa dalam memahami asas molekul dan mekanisme yang mendasari keadaan Mendel. Varian patogenik de novo telah semakin diiktiraf sebagai sumber utama keadaan jarang berlaku, terutamanya yang mengurangkan kecergasan pembiakan. 53,54,55 Ini telah dibuktikan dalam kohort rujukan klinikal merentas semua peringkat umur, 56,57 serta merentasi pelbagai fenotip, seperti gangguan perkembangan saraf, 58,59 sindrom Meier–Gorlin (MIM 616835) (rujuk 60 ), myopathy visceral (sindrom megacystis – mikrokolon-hypoperistalsis usus [MIM ​​155310]) (rujukan 61), dan sindrom lipoma-koloboma nasopalpebral. 62 Variasi mozek somatik telah ditunjukkan sebagai penyumbang penting kepada penyakit jarang berlaku. 63,64,65 Mozek ibu bapa boleh memberi kesan kepada kaunseling risiko berulang untuk keluarga yang nampaknya penyakit sporadis, dan kemungkinan mozek germanium ibu bapa adalah bergantung kepada sama ada varian baharu timbul pada alel ibu atau bapa. 66,67,68 Mozek Proband didapati mendasari banyak keadaan, termasuk sindrom Cornelia de Lange (CdLS), yang mana kedua-dua heterogeniti genetik dan mozek boleh memberi kesan kepada ekspresi klinikal penyakit. 69,70,71,72 Pembalikan mozek varian patogen kepada jenis liar juga telah diterangkan dalam ichthyosis dengan lesi confetti yang disebabkan oleh varian dalam KRT10 atau KRT1 (rujuk 73,74), dan dalam sindrom kekurangan imun yang mana populasi sel terjejas berada di bawah pemilihan negatif yang kuat. 75

        CNV intragenik, terutamanya penghapusan exon atau alel "keciciran" kadang-kadang menjejaskan hanya satu ekson, telah dikenal pasti sebagai punca yang sukar untuk dikesan bagi banyak keadaan Mendelian (Jadual Tambahan 5). Selain itu, pemadaman eksonik daripada CMA diagnostik klinikal telah memupuk usaha penemuan gen. 76 Varian mozek dan nombor salinan kurang didiagnosis oleh teknologi NGS terkini, 77 dan contoh-contoh ini menggambarkan relevansi klinikal penemuan tersebut dan keperluan untuk mengembangkan dan menggunakan saluran pengiraan khusus untuk pengenalannya.

        Variasi dalam corak pewarisan penyakit

        Untuk keadaan Mendelian tertentu, pemerhatian empirikal mencadangkan lebih daripada satu corak penghantaran sifat penyakit yang dikaitkan dengan variasi pada satu lokus (cth, autosomal resesif, AR autosomal dominan, AD dalam sesetengah keadaan, X-linked, XL dan juga biasa, kompleks), yang mungkin mengelirukan kajian pemetaan genomik untuk sifat tertentu. 58,78,79,80,81,82 Pemerhatian ini boleh dijelaskan oleh heterogeniti alel, dengan akibat berbeza daripada varian patogen (iaitu, LoF, GoF, negatif dominan) pada lokus tertentu atau magnitud berubah bagi kesan varian patogen. 58,79 Ini dicontohkan oleh SMCHD1, yang mana varian missense terletak dalam domain ATPase dikaitkan dengan sindrom Bosma arhinia microphthalmia (MIM 603457), manakala LoF dikaitkan dengan distrofi otot facioscapulohumeral jenis 2 (FSHD2, MIM 158901) dan warisan digenik. 83 Secara kolektif, CMG telah mengenal pasti lebih 30 lokus (//mendelian.org/phenotypes-genes) dengan fenotip penyakit manusia yang diketahui atau dicadangkan yang mana penjelasan gen yang bertanggungjawab dan varian penyebab menerangkan pemerhatian klinikal kedua-dua dominan (monoallelic) dan pewarisan resesif (bialelik) bagi ciri-ciri penyakit yang sepadan dengan ciri fenotip yang serupa atau tidak serupa (Jadual Tambahan 6).

        Terdapat semakin banyak contoh varian yang melarikan diri daripada pereputan pengantara yang tidak masuk akal (NMD) dan mengakibatkan ekspresi fenotip disebabkan oleh GoF. 84,85,86 Metrik skor intoleransi pelarian NMD berdasarkan penipisan varian pemotongan protein dalam kawasan gen yang diramalkan melarikan diri dari NMD dapat memudahkan pengenalan varian yang berfungsi melalui mekanisme GoF. 87 Varian sedemikian mungkin terdapat dalam gen dengan kebarangkalian rendah skor intoleransi kehilangan fungsi (pLI) yang meramalkan toleransi kepada varian LoF. 87

        CMG telah membongkar biologi heterogeniti genetik dalam analisis beberapa kohort dengan fenotip yang nampaknya homogen. Pengenalpastian gen penyakit baru (DVL1, DVL3, FZD2, dan NXN) dalam sindrom Robinow (MIM 268310, 180700, 616331, 616894) telah menyediakan diagnosis molekul dalam berpotensi 95% daripada kohort penyakit yang dikaji dan menyerlahkan peranan bersama dalam laluan Wnt bukan kanonikal untuk fenotip ini. 88,89,90 Begitu juga, dalam sindrom Noonan, CMG dan lain-lain telah mengenal pasti gen penyakit novel dengan peranan dalam laluan RAS/MAPK. 91,92,93,94,95,96,97,98,99,100 Variasi jarang dalam gen yang mengekod kompleks kohesin kini telah dijelaskan untuk mendasari keadaan Mendel yang disebut "cohesinopathies", yang menunjukkan gambaran klinikal yang serupa dengan yang diperhatikan dalam CdLS . 72,101 Kekerapan sumbangan protein/gen subunit kompleks kohesin bergantung pada cara fenotip dipastikan: khususnya sebagai fenotip seperti CdLS, atau lebih luas sebagai DD/ID. 72 Semakin hari, warisan Mendelian dihargai sebagai jauh lebih rumit dan bernuansa daripada corak binari ringkas yang diterangkan Gregor Mendel pada tahun 1864, dan ES kini membolehkan penyempadanan kerumitan ini melalui pengenalpastian heterogeniti allelik dan lokus dalam gangguan Mendel manusia.

        Kajian yang difasilitasi CMG menyumbang kepada penjelasan kesan variasi patogenik multilocus pada manifestasi sifat penyakit:

        Pewarisan Digenik telah dijelaskan dalam distrofi facioscapulohumeral jenis 2 (FSHD2 [MIM ​​158901]), yang melibatkan variasi jarang dalam SMCHD1 dan permisif DUX4 alel, kedua-duanya diperlukan untuk ekspresi penyakit. 102,103 Pewarisan Digen bagi yang jarang SMAD6 varian yang dikaitkan dengan varian biasa hiliran BMP2 telah diterangkan berkaitan dengan craniosynostosis garis tengah. 104 Dalam kedua-dua contoh, pemerhatian penembusan yang berkurang mendorong penemuan lokus kedua yang diperlukan untuk ekspresi penyakit.

        Diagnosis molekul dua / pelbagai atau variasi patogen multilokus yang melibatkan CNV dan/atau SNV menghasilkan fenotip campuran yang dianggarkan terdiri daripada sekurang-kurangnya 4.9% daripada semua kes exome klinikal diagnostik. 56,57,105,106,107,108,109 Menampilkan fenotip mungkin berbeza atau bertindih, dan mungkin mengaburkan kepastian klinikal, dan mozek ibu bapa boleh memberi kesan kepada risiko berulang. 56,110

        Beban mutasi dan pengubahsuai dapat memodulasi keparahan fenotipik sifat yang diperhatikan, dan dapat menjelaskan kebolehubahan fenotipik intrafamilial, seperti yang telah diperhatikan pada neuropati periferal. 111 Begitu juga, pengagregatan varian yang jarang ditemui telah ditunjukkan mempengaruhi kerentanan kepada penyakit Parkinson, 112 dan usia permulaan sklerosis lateral amyotrophic (ALS). 113

        Pengembangan fenotip 21 sering diperhatikan dengan gen penyakit yang ditemui baru-baru ini, yang mana spektrum fenotip penuh penyakit belum lagi dihargai. Variasi multilokus dapat menjelaskan beberapa kes pengembangan fenotipik yang jelas, 114 menghasilkan pemerhatian ciri-ciri fenotipik tambahan (diagnosis pelbagai molekul) atau mengubah keparahan atau ciri-ciri fenotip yang diperhatikan primer (sebagai diagnosis pelbagai molekul, atau sebagai pengubah).

        Pembangunan alat bioinformatik

        Penyiasat CMG telah membangunkan alat untuk pemadanan gen, perkongsian data, analisis fenotip dan analisis data varian exome (Jadual 2). Alat pemadanan gen yang menghubungkan doktor dan penyiasat genetik organisma manusia dan model termasuk GeneMatcher, 50,51 MyGene2 (yang termasuk portal yang menghadap pesakit untuk perkongsian data), 52 dan kotak mancis (Gamb. 3). Alat ini masing-masing berkomunikasi melalui MME (www.matchmakerexchange.org/), yang membolehkan padanan gen dan fenotip kedua-dua dalam dan merentas alat padanan di Amerika Syarikat dan di peringkat antarabangsa. 49 Anggota CMG mempunyai peranan penting dalam membangun dan mengekalkan MME. 48,49

        Alat mencari jodoh yang dibangunkan melalui Centers for Mendelian Genomics (CMGs). (a) Pertukaran Matchmaker (MME) memudahkan komunikasi antara pelbagai pangkalan data data genomik dan fenotip manusia, masing-masing unik dalam fokus dan reka bentuk. Setiap pangkalan data berfungsi sebagai nod dalam MME. (b) Jumlah penyertaan dalam setiap simpul MME, serta jumlah entri setiap nod yang dikongsi dalam MME, ditunjukkan. Juga disenaraikan ialah jumlah gen unik setiap nod. Ambil perhatian bahawa gen unik tertentu mungkin terdapat dalam lebih daripada satu nod. (c) Statistik GeneMatcher kumulatif menunjukkan 26,614 penyerahan 10,341 gen sehingga 1 November 2018. Ini telah menghasilkan 5195 gen dipadankan. Penyerah GeneMatcher di 77 negara hari ini, menunjukkan pendemokrasian seluruh dunia bagi penemuan gen penyakit. (d) MyGene2 ialah pangkalan data di mana pesakit dan keluarga boleh berkongsi data genomik mereka secara langsung. Kotak mancis adalah alat sumber terbuka di mana institusi atau kumpulan yang mempunyai data genom dapat menyambung ke MME.

        CMG juga telah membangunkan perisian untuk merekod dan membandingkan data fenotip dan menganalisis data jujukan dengan tujuan untuk mengenal pasti gen dan varian yang bertanggungjawab. Ini termasuk PhenoDB 50,115 dan seqr (https://seqr.broadinstitute.org), yang, sebagai tambahan kepada merekodkan data fenotip dalam ontologi berstruktur standard (cth, Human Phenotype Ontology, HPO), 116 juga membolehkan variasi keutamaan menggunakan corak warisan Mendelian, frekuensi alel kecil daripada pangkalan data populasi rujukan, dan penjelasan gen dan varian oleh OMIM, ClinVar, dan sumber lain (Jadual 2). ALoFT (anotasi transkrip kehilangan fungsi) memberi keterangan dan meramalkan varian patogen LoF penyebab penyakit berpotensi. Ia boleh membezakan lagi antara LoF yang menyebabkan penyakit, yang heterozigot, berbanding dengan yang dalam keadaan homozigot. 117 Kuantifikasi gangguan tempatan yang disebabkan oleh varian missense pada struktur protein boleh mengenal pasti varian patogenik missense yang menyebabkan penyakit. 118 Metrik kekecewaan setempat boleh mengenal pasti varian yang mengganggu fungsi protein tanpa menjejaskan kestabilan global protein dengan teruk. 118 Perisian analisis tambahan yang dibangunkan oleh CMGs disenaraikan dalam Jadual 2.


        Memahami Genetik: Panduan Daerah Columbia untuk Pesakit dan Profesional Kesihatan.

        Gangguan gen tunggal adalah antara gangguan genetik yang paling difahami memandangkan corak pewarisan yang jelas (resesif atau dominan) dan etiologi genetik yang agak mudah. Walaupun majoriti penyakit ini jarang berlaku, secara keseluruhannya, ia menjejaskan berjuta-juta rakyat Amerika. Beberapa gangguan gen tunggal yang lebih biasa termasuk fibrosis kistik, hemochromatosis, Tay-Sachs, dan anemia sel sabit.

        Walaupun penyakit ini terutamanya disebabkan oleh satu gen, beberapa mutasi berbeza boleh mengakibatkan penyakit yang sama tetapi dengan tahap keparahan dan fenotip yang berbeza-beza. Tetapi mutasi yang sama boleh menghasilkan fenotip yang sedikit berbeza. Ini mungkin disebabkan oleh perbezaan persekitaran pesakit dan / atau variasi genetik lain yang boleh mempengaruhi fenotip penyakit atau hasilnya. Sebagai contoh, gen lain telah ditunjukkan untuk mengubah suai fenotip fibrosis sista pada kanak-kanak yang membawa mutasi CFTR yang sama. Di samping itu, untuk beberapa gangguan seperti galactosemia, mutasi dalam gen yang berbeza boleh mengakibatkan fenotip yang serupa.

        Ujian genetik tersedia untuk banyak gangguan gen tunggal, namun, pemeriksaan klinikal adalah sangat penting dalam diagnosis pembezaan terutamanya pada pesakit tanpa sejarah keluarga. Bagi sesetengah keadaan genetik, pesakit selalunya boleh dirawat untuk simptom mereka atau mengubah suai diet mereka untuk mengelakkan timbulnya gejala jika didiagnosis pada usia awal (saringan bayi baru lahir). Namun, walaupun terdapat kemajuan dalam pemahaman etiologi genetik dan peningkatan kemampuan diagnostik, tidak ada rawatan yang tersedia untuk mencegah timbulnya penyakit atau memperlambat perkembangan penyakit untuk beberapa gangguan ini.

        Beberapa sumber berguna untuk penanda halaman termasuk GeneTests dan OMIM. GeneTests (http://www.genetests.org) ialah pangkalan data makmal ujian genetik dalam talian yang menyediakan maklumat tentang keadaan dan perkhidmatan ujian makmal. Pangkalan data Warisan Mendelian Dalam Talian dalam Manusia (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM) ialah sumber komprehensif yang menyediakan maklumat tentang etiologi genetik, gejala klinikal dan bibliografi . Dari lebih dari 5000 keadaan genetik yang diketahui, asas molekulnya diketahui pada hampir 2,000.

        keadaanGen (Chr.Lokasi)Corak Warisan
        Pekak Kongenital
        (bukan sindromik)
        Connexin 26 (13q11)Perlu diterima
        Tay-Sachs hexosaminidase A (15q23)resesif
        Hiperkolesterolemia keluarga Reseptor LDL (19p13)Yang dominan
        Anemia sel sabit Beta-globin (11 p15)Perlu diterima
        Distrofi otot Duchenne Dystrophin (Xq21)Reseptif X-Linked
        Sistik Fibrosis CFTR (7q31)Perlu diterima
        HemokromatosisHFE (6p21)Perlu diterima
        Penyakit Huntington Huntington (4p16)Yang dominan

        Semua kandungan Genetic Alliance, kecuali jika dinyatakan sebaliknya, dilesenkan di bawah Creative Commons Attribution License, yang membenarkan penggunaan, pengedaran, dan pembiakan tanpa had dalam media apa pun, dengan syarat karya asalnya disebut dengan betul.


        Penghantaran Gen

        Leon E. Rosenberg, Diane Drobnis Rosenberg, dalam Gen Manusia dan Genom, 2012

        Ciri Resepi Autosom

        Pangkalan data OMIM mengandungi hampir 4,000 sifat yang diwarisi sebagai reses autosomal. Seperti ciri-ciri dominan, ada yang tidak mempunyai akibat perubatan, seperti rambut merah atau ketidakupayaan untuk merasakan bahan pahit. Banyak yang lain menghasilkan kelainan klinikal dan kimia yang memerlukan diagnosis dan rawatan, seperti fibrosis kistik atau fenilketonuria atau anemia sel sabit. Ciri-ciri resesif autosomal, seperti yang digambarkan dalam Rajah 5.11, mempunyai corak pedigree ciri dengan ciri-ciri berikut:

        RAJAH 5.11. Keturunan keluarga tiga generasi dengan sifat resesif autosomal, fenilketonuria (PKU), gangguan metabolisme fenilalanin. Simbol yang diisi menandakan mereka yang terjejas (hlmsimbol terbuka, simbol yang tidak terjejas dan simbol yang diisi separuh, yang merupakan pembawa (Pp). Perhatikan bahawa individu yang terkena hanya muncul pada generasi III, dan mungkin lelaki atau wanita.

        Lelaki dan perempuan berkemungkinan sama terjejas

        Ibu bapa dan anak-anak individu yang terjejas biasanya tidak terjejas

        Rata-rata, 1/4 saudara kandung yang mempunyai individu yang terjejas terjejas

        Ibu bapa individu yang terjejas lebih berkemungkinan mempunyai pertalian.

        Genetik menyumbang kepada ciri-ciri ini. Andaikan bahawa silsilah dalam Rajah 5.11 adalah dari keluarga yang mempunyai fenilketonuria. Kerana gen terletak pada autosom, sifat tersebut akan mempengaruhi kedua-dua jantina. Kerana sifatnya resesif, hanya individu yang menerima alel resesif (hlm) dari setiap ibu bapa heterozigot (sering disebut pembawa) dengan Pp genotip akan mempengaruhi homozigot (hlm). Oleh kerana kebanyakan sifat resesif autosom jarang terjadi, homozigot akan menghantar satu alel resesif kepada setiap keturunan, yang biasanya menerima alel normal (P) dari ibu bapa yang lain, menghasilkan heterozigot (Pp). Oleh kerana setiap induk heterozigot mempunyai 1/2 peluang untuk menghantar alel resesif kepada setiap anak, kemungkinan dua pembawa akan mempunyai anak yang terjejas ialah 1/2 × 1/2, atau 1/4 untuk setiap kehamilan. Oleh kerana saudara-mara (sepupu pertama) lebih cenderung daripada pasangan yang tidak berkaitan untuk membawa alel resesif yang diwarisi dari nenek moyang bersama, kekeluargaan (bermaksud mengawan antara saudara terdekat) sering dilihat dalam sifat yang jarang berlaku, autosomal, resesif. Gambar 5.12 menggambarkan ciri kritikal silsilah ini menggunakan dataran Punnett. Ini menggambarkan genotip dan fenotip, dan nisbah jangkaan masing-masing.

        RAJAH 5.12. Punnett square menunjukkan genotip dan fenotip yang diharapkan untuk individu yang terkena pada Rajah 5.13 dan untuk ibu bapa mereka.


        Alazami AM, Alzahrani F, Bohlega S, Alkuraya FS (2014) Mutasi faktor pengikat SET 1 (SBF1) menyebabkan penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 4B3. Neurologi 82: 1665–1666

        Alazami AM, Patel N, Shamseldin HE, Anazi S, Al-Dosari MS, Alzahrani F, Hijazi H, Alshammari M, Aldahmesh MA, Salih MA (2015) Mempercepat penemuan gen calon baru dalam gangguan neurogenetik melalui urutan keseluruhan exome dari multiplex yang diawetkan keluarga sejati. Sel melaporkan 10: 148–161

        Albers CA, Paul DS, Schulze H, Freson K, Stephens JC, Smethurst PA, Jolley JD, Cvejic A, Kostadima M, Bertone P (2012) Pewarisan gabungan SNP peraturan frekuensi rendah dan mutasi nol yang jarang berlaku dalam persimpangan ekson subunit kompleks RBM8A menyebabkan sindrom TAR. Nat Genet 44:435–439

        Aldahmesh MA, Khan AO, Mohamed J, Alkuraya FS (2011a) Mutasi BFSP2 dan PITX3 resesif Novel: pandangan mengenai mekanisme mutasi dari populasi yang asli. Genet Med 13:978–981

        Aldahmesh MA, Mohamed JY, Alkuraya HS, Verma IC, Puri RD, Alaiya AA, Rizzo WB, Alkuraya FS (2011b) Mutasi resesif dalam ELOVL4 menyebabkan ichthyosis, ketidakupayaan intelektual dan quadriplegia spastik. Am J Hum Genet 89: 745-750

        Aldahmesh MA, Khan AO, Alkuraya H, Adly N, Anazi S, Al-Saleh AA, Mohamed JY, Hijazi H, Prabakaran S, Tacke M (2013) Mutasi dalam LRPAP1 dikaitkan dengan miopia yang teruk pada manusia. Am J Hum Genet 93: 313–320

        Alkuraya FS (2012) Penemuan mutasi homozigot yang jarang berlaku daripada kajian silsilah keturunan. Gen Protoc Hum Curr: 6.12. 1–6.12. 13

        Alkuraya FS (2013) Aplikasi penjujukan generasi akan datang dalam pemetaan autozigositi penyakit resesif manusia. Hum Genet 132: 1197–1211

        Alkuraya FS (2015) Penyelidikan kalah mati manusia: ufuk dan peluang baharu. Trend Genet 31:108–115

        Alsalem AB, Halees AS, Anazi S, Alshamekh S, Alkuraya FS (2013) Urutan autozigot memperluas cakerawala penyelidikan kalah mati manusia dan memberikan pandangan baru mengenai variasi fenotipik manusia. PLoS Genet 9: e1004030

        Al-Salem A, Alshammari MJ, Hassan H, Alazami AM, Alkuraya FS (2013) Sindrom Weaver dan perkembangan kortikal yang rosak: persatuan yang jarang berlaku. Am J Med Genet Bahagian A 161: 225–227

        Anazi S, Al-Sabban E, Alkuraya F (2014) Mozek gonad sebagai punca jarang pewarisan resesif autosomal. Clin Genet 85:278–281

        Antonarakis SE, Beckmann JS (2006) Gangguan Mendel memerlukan perhatian lebih. Nat Rev Genet 7: 277–282

        Antonarakis SE, Chakravarti A, Cohen JC, Hardy J (2010) Gangguan Mendelian dan ciri-ciri multifaktorial: jurang besar atau satu untuk semua? Nat Rev Genet 11: 380–384

        Bohlega S, Alazami A, Cupler E, Al-Hindi H, Ibrahim E, Alkuraya F (2011) Bentuk sindromik novel polineuropati motor deria dikaitkan dengan kromosom 22q13. 31–q13. 33. Clin Genet 79: 193–195

        Brinkman RR, Dubé M-P, Rouleau GA, Orr AC, Samuels ME (2006) Gangguan monogenik manusia - sumber sasaran ubat baru. Nat Rev Genet 7: 249-260

        Bühling F, Kouadio M, Chwieralski CE, Kern U, Hohlfeld JM, Klemm N, Friedrichs N, Roth W, Deussing JM, Peters C (2011) Penargetan gen cysteps peptidase cathepsin H merosakkan surfaktan paru-paru pada tikus. PLoS One 6(10):e26247

        Campbell IM, Gambin T, Jhangiani SN, Grove ML, Veeraraghavan N, Muzny DM, Shaw CA, Gibbs RA, Boerwinkle E, Yu F (2015) Kedudukan multiallelik dalam genom manusia: cabaran untuk analisis genetik. Hum Mutat 37 (3): 231–234

        Chong JX, Yu JH, Lorentzen P, Park KM, Jamal SM, Tabor HK, Rauch A, Saenz MS, Boltshauser E, Patterson KE, Nickerson DA, Bamshad MJ (2015) Penemuan gen untuk keadaan Mendel melalui rangkaian sosial: varian de novo dalam KDM1A menyebabkan kelewatan perkembangan dan ciri-ciri wajah yang tersendiri. Genet Med. doi: 10.1038 / gim.2015.161

        Cirulli ET, Goldstein DB (2010) Mengungkap peranan varian jarang dalam penyakit biasa melalui penjujukan genom keseluruhan. Nat Rev Genet 11: 415–425

        Elsea SH, Lucas RE (2002) Perangkap tikus: apa yang dapat kita pelajari apabila model tikus tidak meniru penyakit manusia. ILAR J 43:66–79

        Gai X, Ghezzi D, Johnson MA, Biagosch CA, Shamseldin HE, Haack TB, Reyes A, Tsukikawa M, Sheldon CA, Srinivasan S (2013) Mutasi dalam FBXL4, pengekodan protein mitokondria, menyebabkan ensefalomiopati mitokondria awal. Am J Hum Genet 93: 482–495

        Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, Kwint M, Janssen IM, Hoischen A, Schenck A (2014) Penjujukan genom mengenal pasti penyebab utama kecacatan intelektual yang teruk. Alam 511(7509):344–347

        Kumpulan SM (2015) Panel gen yang komprehensif memberikan kelebihan berbanding urutan exome klinikal untuk penyakit Mendel. Genom Biol 16: 134

        Hafner C, van Oers JM, Vogt T, Landthaler M, Stoehr R, Blaszyk H, Hofstaedter F, Zwarthoff EC, Hartmann A (2006) Mosaikisme mengaktifkan mutasiFGFR3 pada kulit manusia menyebabkan nevi epidermis. Penyiasatan J Clin 116: 2201

        Huisman SA, Redeker EJ, Maas SM, Mannens MM, Heennekam RC (2013) Kadar mozek yang tinggi pada individu dengan sindrom Cornelia de Lange. J Med Genet 50:339–344

        Indjeian VB, Kingman GA, Jones FC, Guenther CA, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Kingsley DM (2016) Mengembangkan sifat kerangka baru dengan perubahan peraturan cis dalam protein morfogenetik tulang. Sel 164(1–2):45–56

        Jamuar SS, Lam A-TN, Kircher M, D'Gama AM, Wang J, Barry BJ, Zhang X, Hill RS, Partlow JN, Rozzo A (2014) Mutasi somatik dalam malformasi korteks serebrum. N Engl J Med 371: 733–743

        Jordan DM, Frangakis SG, Golzio C, Cassa CA, Kurtzberg J, Davis EE, Sunyaev SR, Katsanis N (2015) Pengenalpastian cis-penekanan mutasi penyakit manusia oleh genomik perbandingan. Alam 524: 225–229

        Kim J-I, Ju YS, Park H, Kim S, Lee S, Yi J-H, Mudge J, Miller NA, Hong D, Bell CJ (2009) Satu jujukan genom keseluruhan beranotasi tinggi bagi individu Korea. Alam 460: 1011-1015

        Kong A, Frigge ML, Masson G, Besenbacher S, Sulem P, Magnusson G, Gudjonsson SA, Sigurdsson A, Jonasdottir A, Jonasdottir A (2012) Kadar mutasi de novo dan kepentingan umur bapa kepada risiko penyakit. Alam 488: 471–475

        Lambertson KF, Damiani SA, Might M, Shelton R, Terry SF (2015) Perjodohan yang didorong oleh peserta dalam era genomik. Hum Mutat 36: 965–973

        Lupski JR (2013) Genom mozek-satu manusia, pelbagai genom. Sains 341:358–359

        Lupski JR, Reid JG, Gonzaga-Jauregui C, Rio Deiros D, Chen DC, Nazareth L, Bainbridge M, Dinh H, Jing C, Wheeler DA (2010) Urutan keseluruhan genom pada pesakit dengan neuropati Charcot – Marie – Tooth. N Engl J Med 362:1181–1191

        MacArthur D, Manolio T, Dimmock D, Rehm H, Shendure J, Abecasis G, Adams D, Altman R, Antonarakis S, Ashley E (2014) Garis panduan untuk menyiasat sebab-akibat varian jujukan dalam penyakit manusia. Alam 508:469–476

        Marotta CA, Wilson JT, Forget BG, Weissman SM (1977) RNA messenger beta-globin manusia. III. Urutan nukleotida berasal dari DNA pelengkap. J Biol Chem 252: 5040–5053

        Might M, Wilsey M (2014) Model peralihan dalam diagnostik klinikal: bagaimana penjujukan generasi berikutnya dan keluarga mengubah cara penyakit jarang ditemui, dikaji, dan dirawat. Genet Med 16(10):736–737

        Nakhro K, Park J-M, Hong YB, Park JH, Nam SH, Yoon BR, Yoo JH, Koo H, Jung S-C, Kim H-L (2013) mutasi faktor pengikat SET 1 (SBF1) menyebabkan penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 4B3. Neurologi 81:165–173

        Pauling L, Itano HA, Singer SJ, Wells IC (1949) Anemia sel sabit, penyakit molekul. Sains 110: 543–548

        Philippakis AA, Azzariti DR, Beltran S, Brookes AJ, Brownstein CA, Brudno M, Brunner HG, Buske OJ, Carey K, Doll C (2015) Pertukaran jodoh: platform untuk penemuan gen penyakit jarang. Hum Mutat 36:915–921

        Ronchi D, Di Fonzo A, Lin W, Bordoni A, Liu C, Fassone E, Pagliarani S, Rizzuti M, Zheng L, Filosto M (2013) Mutasi dalam DNA2 menghubungkan miopati progresif dengan ketidakstabilan DNA mitokondria. Am J Hum Genet 92:293–300

        Sewairi W, Assiri A, Patel N, Alhashem A, Alkuraya FS (2016) Distro acroosteolysis, poikiloderma dan joint stiffness: novel laminopathy & ampquest. Eur J Hum Genet

        Shaheen R, Alazami AM, Alshammari MJ, Faqeih E, Alhashmi N, Mousa N, Alsinani A, Ansari S, Alzahrani F, Al-Owain M (2012) Kajian autosomal resesif osteogenesis imperfecta di Arab mendedahkan lokus novel yang ditakrifkan oleh mutasi TMEM38B . J Med Genet 49: 630-635

        Shaheen R, Aglan M, Keppler-Noreuil K, Faqeih E, Ansari S, Horton K, Ashour A, Zaki MS, Al-Zahrani F, Cueto-González AM (2013a) Mutasi dalam EOGT mengesahkan heterogenetik genetik automomal-resesif Adams -Sindrom Oliver. Am J Hum Genet 92: 598-604

        Shaheen R, Ansari S, Alshammari MJ, Alkhalidi H, Alrukban H, Eyaid W, Alkuraya FS (2013b) Sindrom novel hipohidrosis dan ketidakupayaan intelektual dikaitkan dengan kekurangan COG6. J Med Genet 50: 431–436

        Shaheen R, Faqeih E, Ansari S, Abdel-Salam G, Al-Hassnan ZN, Al-Shidi T, Alomar R, Sogaty S, Alkuraya FS (2014a) Analisis genomik kerdil primordial mendedahkan gen penyakit novel. Genom Res 24:291–299

        Shaheen R, Rahbeeni Z, Alhashem A, Faqeih E, Zhao Q, Xiong Y, Almoisheer A, Al-Qattan SM, Almadani HA, Al-Onazi N (2014b) sindrom Neu-Laxova, ralat lahir metabolisme serin, disebabkan oleh mutasi dalam PHGDH. Am J Hum Genet 94: 898–904

        Shaheen R, Patel N, Shamseldin H, Alzahrani F, Al-Yamany R, Al A, Ewida N, Anazi S, Alnemer M, Elsheikh M, Alfaleh K, Alshammari M, Alhashem A, Alangari AA, Salih MA, Kircher M, Daza RM, Ibrahim N, Wakil SM, Alaqeel A, Altowaijri I, Shendure J, Al-Habib A, Faqieh E, Alkuraya FS (2015) Mempercepat perjodohan sindrom dysmorphology novel melalui pencirian klinikal dan genomik kohort besar. Genet Med. doi: 10.1038 / gim.2015.147

        Shamseldin HE, Alshammari M, Al-Sheddi T, Salih MA, Alkhalidi H, Kentab A, Repetto GM, Hashem M, Alkuraya FS (2012a) Analisis genomik penyakit mitokondria pada populasi yang menampakkan diri mengungkap gen penyakit calon baru. J Med Genet 49: 234–241

        Shamseldin HE, Swaid A, Alkuraya FS (2012b) Mengangkat penutup pada fenotip Mendelian maut yang belum lahir melalui penjujukan exome. Genet Med 15: 307–309

        Shamseldin H, Alazami AM, Manning M, Hashem A, Caluseiu O, Tabarki B, Esplin E, Schelley S, Innes AM, Parboosingh JS (2015a) mutasi RTTN menyebabkan mikrosefali primer dan Dwarfisme primordial pada manusia. Am J Hum Genet 97: 862-868

        Shamseldin HE, Tulbah M, Kurdi W, Nemer M, Alsahan N, Al Mardawi E, Khalifa O, Hashem A, Kurdi A, Babay Z (2015b) Identifikasi gen mematikan embrio pada manusia dengan pemetaan autozigositas dan urutan exome dalam keluarga kepunyaan. Genom Biol 16: 116

        Shamseldin HE, Faqeih E, Alasmari A, Zaki MS, Gleeson JG, Alkuraya FS (2015b) Mutasi dalam UNC80, Pengekodan Sebahagian daripada Kompleks Saluran UNC79-UNC80-NALCN, Menyebabkan Ensefalopati Infantil Teruk Autosomal-Resesif. Am J Hum Genet

        Shamseldin HE, Bennett AH, Alfadhel M, Gupta V, Alkuraya FS (2016) GOLGA2, yang menyandikan pengatur utama alat golgi, bermutasi pada pesakit dengan gangguan neuromuskular. Hum Genet 135: 245–251

        Sobreira N, Schiettecatte F, Valle D, Hamosh A (2015) GeneMatcher: alat yang sesuai untuk menghubungkan penyiasat dengan minat pada gen yang sama. Hum Mutat 36:928–930

        Veltman JA, Brunner HG (2012) Mutasi de novo dalam penyakit genetik manusia. Nat Rev Genet 13: 565-575

        Vissers LE, de Ligt J, Gilissen C, Janssen I, Steehouwer M, de Vries P, van Lier B, Arts P, Wieskamp N, del Rosario M (2010) Paradigma de novo untuk keterbelakangan mental. Nat Genet 42:1109–1112

        Wieczorek D, Newman WG, Wieland T, Berulava T, Kaffe M, Falkenstein D, Beetz C, Graf E, Schwarzmayr T, Douzgou S (2014) Heterozigositas gabungan penghapusan promosi frekuensi rendah dan mutasi kehilangan fungsi yang jarang berlaku dalam TXNL4A menyebabkan sindrom Burn-McKeown. Am J Hum Genet 95: 698–707

        Yavarna T, Al-Dewik N, Al-Mureikhi M, Ali R, Al-Mesaifri F, Mahmoud L, Shahbeck N, Lakhani S, AlMulla M, Nawaz Z (2015) Hasil diagnostik tinggi urutan eksome klinikal pada pesakit Timur Tengah dengan Gangguan Mendelian. Hum Genet 134: 967–980


        Bagaimana genom manusia mengubah kajian penyakit jarang

        Fowzan S. Alkuraya berada di Jabatan Genomik Translasi, Pusat Perubatan Genomik, Hospital Pakar dan Pusat Penyelidikan King Faisal, Riyadh 11211, Arab Saudi.

        Anda juga boleh mencari pengarang ini dalam PubMed Google Scholar

        Ketika draf pertama genom manusia diterbitkan 1, 2, diharapkan dapat memberi kesan transformatif pada perubatan. Ramalan berani dibuat mengenai perubahan paradigma di mana ubat menjadi peribadi, ramalan dan pencegahan 3. Bagi banyak orang, tidak ada transformasi seperti itu, mungkin kerana tumpuan pada penyakit biasa seperti diabetes dan penyakit arteri koronari. Tetapi ramalan itu tepat pada sasaran penyakit Mendel - yang disebabkan oleh mutasi pada gen tunggal - seperti kanser keturunan dan banyak bentuk kelewatan perkembangan pada kanak-kanak.

        Baca makalah: Urutan awal dan analisis genom manusia

        Sebelum draf genom, maklumat asas mengenai urutan dan lokasi genom gen bermutasi harus dikerjakan melalui proses yang disebut kloning, di mana segmen kromosom pendek dipotong dari DNA manusia menggunakan enzim, dan ditiru dalam bakteria untuk menghasilkan jumlah yang mencukupi untuk analisis. Pengklonan adalah latihan yang sangat melelahkan yang sering mengambil masa bertahun-tahun dan boleh dilakukan oleh hanya beberapa makmal. Oleh itu, asas genetik kebanyakan penyakit Mendel tidak diketahui, menjadikan diagnosis sangat sukar. Walaupun bagi sebilangan kecil yang mempunyai asas genetik yang diketahui (seperti sindrom rapuh X), seorang pakar masih gagal membuat diagnosis, kerana kebolehubahan yang luar biasa dari gambaran klinikal penyakit dan jarangnya mereka 4.

        Pada tahun 1990-an, pengembangan kaedah 'pemetaan posisi' menjadikannya lebih mudah untuk mengenal pasti gen yang berkaitan dengan penyakit Mendel. Usaha pemetaan kedudukan awal melibatkan membandingkan DNA beberapa orang yang mempunyai penyakit yang sama, menggunakan peta genom primitif yang mengandungi beberapa urutan yang diketahui yang berbeza-beza antara individu yang bertindak sebagai penanda lokasi untuk membantu para penyelidik melihat ke arah calon penyebab penyakit 5 . Peta primitif, yang wujud sejak tahun 1987, sangat penting untuk usaha penemuan gen awal. Meskipun demikian, resolusi rendahnya merupakan halangan utama dalam usaha penemuan gen.

        Oleh itu, sukar untuk menyatakan betapa berpengaruhnya rancangan genom manusia bagi orang-orang dengan penyakit Mendel dan keluarga mereka. Draf itu tidak secara langsung menghubungkan gen individu dengan penyakit, tetapi ia menyediakan elemen yang diperlukan untuk revolusi dalam diagnosis. Pada mulanya, ia menyediakan peta yang kaya dengan penanda yang membenarkan resolusi yang lebih tinggi dalam pemetaan kedudukan. Walau bagaimanapun, penukar permainan sebenar datang apabila draf genom digunakan dalam kombinasi dengan teknologi penjujukan 'generasi seterusnya', yang membaca keseluruhan genom, dan bukannya gen individu 4 . Ini memberi para penyelidik kemampuan untuk mengenal pasti varian penyebab penyakit di seluruh genom dengan lebih cepat daripada yang mungkin sebelumnya.

        Dalam perjalanan ke pemacu gen dalam mamalia

        Berkat kemajuan teknologi ini, jumlah penyakit Mendel yang mempunyai sebab genetik yang diketahui meningkat dari 1,257 pada tahun 2001 menjadi 4,377 pada waktu penulisan (menurut pangkalan data OMIM, katalog dalam talian gen dan gangguan manusia go.nature.com/ omimdb).Pesakit kini semakin dibebaskan daripada kesesakan diagnostik yang telah lama wujud. Ramai yang boleh menerima diagnosis dalam beberapa jam apabila diperlukan segera, dengan ketepatan yang kekal tiada tandingan dalam bidang perubatan. Ini telah membuka pintu untuk keperibadian sebenar pengurusan penyakit. Sebagai contoh, terapi tersedia untuk beberapa varian genetik yang menyebabkan penyakit tertentu, seperti yang terdapat dalam gen CFTR yang menyebabkan fibrosis sista. Kita juga dapat mengelakkan campur tangan sia-sia seperti terapi hormon pertumbuhan yang tidak berkesan pada kanak-kanak yang mempunyai keadaan Mendel yang disebut seckel syndrome, sejenis kerdil.

        Sebaik sahaja hubungan antara penyakit Mendelian dan gen ditubuhkan, penyakit ini sangat boleh diramal, bermakna pencegahan adalah mungkin. Sebagai contoh, American College of Medical Genetics and Genomics mengesyorkan agar orang yang mempunyai genom mereka diuraikan untuk tujuan diagnostik dimaklumkan jika mereka membawa varian penyebab penyakit pada mana-mana 59 gen 6 yang berkaitan dengan keadaan Mendel yang berpotensi mengancam nyawa. pengurusan pre-emptive tersedia. Kajian penjujukan 7 baru-baru ini di United Kingdom, melibatkan kira-kira 50,000 sukarelawan berumur antara 40 dan 69 tahun, menunjukkan bahawa 2% mempunyai varian yang boleh diambil tindakan sedemikian. Dan data awal 8 menunjukkan bahawa penyaringan berdasarkan populasi untuk varian ini menyebabkan kadar pengambilan prosedur pengurusan risiko yang tinggi. Keupayaan untuk mengesan varian ini dan banyak lagi yang akan menyusul - serta varian yang mempengaruhi tindak balas terhadap ubat - memberikan gambaran mengenai potensi manfaat perubatan masa depan di mana penjujukan genom bersifat universal.

        Satu lagi faedah penjujukan genom berskala besar ialah pemerkasaan pembiakan. Pemeriksaan pembawa menentukan sama ada seseorang membawa satu salinan varian genetik 'resesif', yang akan menyebabkan penyakit jika terdapat dalam kedua-dua salinan gen yang dipersoalkan — biasanya apabila kedua-dua ibu bapa membawa dan menyerahkan varian itu kepada seorang kanak-kanak (Gamb. 1) . Diperkasakan oleh pengetahuan itu, pembawa boleh membuat pilihan pembiakan termaklum. Penyakit Tay – Sachs dan talasemia, dua keadaan yang mengancam nyawa yang disebabkan oleh varian resesif, sebagian besar telah dihilangkan dalam komuniti berisiko tinggi di New York dan Cyprus, masing-masing, dengan pemeriksaan pembawa 9. Masa depan di mana model ini diperluaskan untuk menyasarkan semua gen penyakit Mendelian resesif yang teruk atau maut berada dalam jangkauan, dan sedang diperjuangkan oleh sektor swasta dan inisiatif yang dibiayai oleh awam. Walau bagaimanapun, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa terdapat banyak perdebatan etika mengenai penggunaan pemeriksaan genetik untuk pilihan pembiakan, dengan kebimbangan mengenai 'menapis' kumpulan tertentu, serta risiko masyarakat yang lain. Di samping itu, penggunaan pemeriksaan genetik untuk sifat yang tidak berkaitan dengan kesihatan tidak dianggap beretika.

        Rajah 1 | Pemeriksaan penyakit Mendelian. Penyakit Mendel yang berulang adalah penyakit yang timbul ketika seseorang membawa dua salinan varian gen penyebab penyakit. Dalam salasilah keluarga hipotesis ini, dua anak mewarisi salinan varian penyebab penyakit daripada ibu mereka dan salinan varian yang tidak merosakkan daripada bapa mereka. Sebaliknya, mereka masing-masing memberikan satu salinan varian penyebab penyakit kepada anak-anak mereka. Sekiranya sepupu-sepupu ini (atau dua orang yang membawa varian) mempunyai anak, ada kemungkinan setiap keturunan akan mewarisi dua salinan, dan seterusnya mengembangkan penyakit ini. Urutan genom manusia 1, 2 mengubah keupayaan kami untuk mengenal pasti varian penyebab penyakit. Hari ini, orang ramai boleh disaring untuk menentukan sama ada mereka membawa varian sedemikian, dan orang yang mempunyai penyakit itu boleh didiagnosis dengan cepat melalui penjujukan genom.

        Saringan pembawa tidak akan memberi impak yang lebih besar daripada di negara-negara di mana kesatuan antara sepupu adalah perkara biasa. Oleh kerana sepupu berkongsi lebih banyak variasi berbanding individu yang tidak berkaitan, kemungkinan besar mereka akan berkongsi, dan meneruskan, varian resesif yang berbahaya, menyebabkan penyakit resesif. Arab Saudi adalah contoh. Semasa draf awal genom manusia diterbitkan, Arab Saudi mempunyai kadar penyakit resesif tertinggi di dunia 10. Dua puluh tahun kemudian, hampir semua penyakit resesif utama di negara ini dicirikan pada tahap gen 11. Pasangan yang tidak terhitung jumlahnya telah mengejar pilihan pembiakan yang dimaklumkan melalui pengenalan varian, dan negara ini berada di puncak pelancaran program penyaringan yang diperluas.

        Pemahaman kami yang lebih baik tentang penyakit Mendelian juga telah mula memberi manfaat kepada orang yang mempunyai penyakit biasa yang mempunyai asas genetik yang lebih kompleks. Sebagai contoh, kajian penjujukan 2020 pada tahun 7 mendedahkan bahawa, bagi sebilangan kecil orang yang mempunyai penyakit biasa, satu varian genetik adalah penyebabnya - iaitu, mereka mempunyai bentuk penyakit Mendel. Dan selain daripada penyebab, gen yang dikaitkan dengan gangguan Mendelian telah didapati sebagai faktor risiko untuk banyak penyakit biasa 12 . Terapi baru untuk penyakit biasa diberitahu secara murni oleh genomik manusia, dan gen Mendel tidak memainkan peranan kecil dalam 13.

        Komuniti genetik perubatan sering dituduh membuat janji kosong 14. Tetapi genomik kini benar-benar meningkatkan kesihatan orang ramai. Ini bukan sekadar pembenaran tetapi juga inspirasi untuk terus menulis semula perubatan menggunakan DNA kita.


        Perbincangan

        Objektif utama kajian ini adalah untuk membina panel penyaringan untuk mengenal pasti individu yang tidak mempunyai manifestasi klinikal penyakit permulaan kanak-kanak yang teruk walaupun mempunyai mutasi kausal yang dipercayai menembusi sepenuhnya. Reka bentuk panel multi-tingkatan didorong oleh keterbatasan teknologi mengenai pencirian mutasi penyakit, keinginan untuk memungkinkan penyesuaian panel saringan, dan oleh pertimbangan kewangan dalam memajukan layar prospektif untuk individu yang tangguh. Walaupun WGS / WES dari semua peserta dalam kajian semacam itu secara teori akan memaksimumkan liputan maklumat genetik, kos yang berkaitan ($ 300– $ 1,500 / sampel) akan sangat mengurangkan jumlah individu yang dapat disaring oleh panel urutan yang disasarkan (& lt $ 50 / sampel ).

        Kegunaan panel saringan berimpak tinggi bergantung secara langsung pada proses informatika yang ketat dan tinjauan klinikal. Kurang daripada 1% daripada calon yang kami kenal pasti pada mulanya daripada panel saringan terselamat daripada kriteria penapisan kami. Lebih daripada 75% calon awal yang dikenal pasti disaring kerana terdapat kesilapan dalam panggilan varian yang disebabkan oleh liputan rendah yang menjadikannya sukar untuk memanggil genotip homozigot, kandungan GC atau AT yang tinggi yang diketahui menyebabkan kadar ralat-urutan yang lebih tinggi, atau dari berulang urutan yang diketahui membawa kepada kesalahan penjajaran yang seterusnya menyebabkan panggilan penyisipan atau penghapusan kecil palsu. Baki positif palsu mewakili calon yang gagal melepasi kriteria persembahan klinikal kami yang telah ditetapkan, memendam mutasi yang tidak diwakili dengan tepat dalam pangkalan data mutasi, atau yang tidak terdapat bukti saintifik yang mencukupi untuk menyokong kesan fenotip yang diramalkan mutasi.

        Daripada individu yang mempunyai ketahanan calon yang dikenal pasti, dua individu dari projek UK10K adalah pembawa homozigot dari mutasi akseptor pemersetujuan untuk sindrom Smith-Lemli-Opitz (SLOS). Ini adalah mutasi terkenal yang membawa kepada alel nol gen delta-7-sterol reduktase, yang menyumbang sehingga satu pertiga daripada alel mutan pesakit SLOS dalam populasi keturunan Eropah. Homozigot mutasi penyambungan ini jarang dilihat pada pesakit SLOS walaupun terdapat frekuensi pembawa yang tinggi, dan semuanya nyata pada akhir spektrum fenotipik SLOS yang teruk dan tidak diketahui dapat bertahan hingga 26,27 pada masa kanak-kanak. Empat penyakit resesif yang mempunyai ciri lain ditunjukkan dalam senarai calon terakhir kami. The CFTR mutasi c.1558G & gtT dikaitkan dengan fibrosis sista klasik dalam kombinasi dengan alel penyakit lain, tetapi tidak ada kes homozigot yang dijelaskan sepanjang pengetahuan kami. Dalam vitro analisis telah menunjukkan bahawa bentuk mutasi reseptor CTFR menyalurkan ke permukaan sel tetapi mempunyai fungsi terjejas teruk 28 . The IKBKAP mutasi ialah mutasi pengasas Yahudi Ashkenazi yang diperhatikan dalam hampir semua kes dysautonomia keluarga, gangguan permulaan zaman kanak-kanak yang melemahkan 29 . Mutasi c.769C & gtT Finland / Eropah di AIRE telah dikaitkan dengan sindrom autoimun polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) 30 , gangguan permulaan kanak-kanak yang dicirikan oleh kandidiasis mukokutaneus kronik, hipoparatiroidisme dan penyakit Addison. p.R279W adalah perkara biasa SLC26A2 mutasi. Kompaun heterozigot atau homozigot mutasi ini biasanya menunjukkan displasia rangka yang teruk, walaupun pesakit dengan fenotip yang lebih ringan telah dilaporkan 31 .

        Tiga gangguan dominan autosomal ditunjukkan dalam senarai calon akhir kami. The KRT14 Mutasi c.373C & gtT telah dikaitkan dengan subtipe Dowling-Meara yang teruk dari epidermolysis bullosa simplex (MIM131760) 32. Mutasi c.755C→G berulang dalam FGFR1 telah dikaitkan dengan sindrom Pfeiffer, gangguan kraniosynostosis dengan manifestasi di hujung distal 33. The SOX9 mutasi karut p.Y440* dilihat berulang kali pada pesakit dengan displasia campomelic acampomelic (MIM114290) 34,35,36 , bentuk displasia rangka yang teruk. Masa survival pesakit yang berubah-ubah dengan mutasi yang sama dan kurangnya korelasi genotip-fenotip yang jelas di antara pesakit menunjukkan bahawa pengubah genetik yang mempengaruhi kebolehubahan fenotipik mungkin ada.

        Semasa penyaringan set data yang ada, kami mengenal pasti a GBA kompaun-heterozigot (mempengaruhi kedudukan asid amino p.N409S dan p.L483P dalam urutan protein) individu yang telah menjalani pemeriksaan pembawa rutin di Gunung Sinai, tetapi yang tidak pernah didiagnosis menghidap penyakit Gaucher. Setelah tinjauan klinikal, ditunjukkan bahawa individu ini menunjukkan manifestasi subklinikal penyakit ini. Diagnosis pesakit ini kemudiannya disahkan oleh ujian asid β-glucosidase, yang berada dalam julat terjejas (0.7 nmol/h/mg, julat 3.6–18.2 nmol/h/mg). Rekod perubatannya menunjukkan sejarah mudah lebam dan pendarahan sejak zaman kanak-kanak dia kemudiannya salah didiagnosis dengan purpura thrombocytopenic idiopatik. Pesakit kini menerima terapi penggantian enzim, yang menghasilkan peningkatan sehubungan dengan trombositopenia. Kisahnya ialah contoh kerumitan keadaan genetik seperti penyakit Gaucher, yang boleh mempamerkan pelbagai ekspresi, yang membawa kepada manifestasi subklinikal dan salah diagnosis.

        Memandangkan sebahagian besar individu yang tangguh calon tidak dapat dihubungi lagi, kami tidak dapat mengecualikan penjelasan langsung mengenai status pencalonan mereka. Dengan pengecualian gangguan dengan manifestasi hematologi, mozek somatik untuk mutasi yang merosakkan boleh menjelaskan ketiadaan ekspresi fenotip. 589.306 individu yang dianalisis dalam kajian ini direkrut dari 12 kohort kajian besar, di mana jenis sampel dicampurkan berkaitan dengan etnik dan status kesihatan, yang memungkinkan kemungkinan bahawa satu atau lebih calon dalam senarai akhir kami adalah individu yang terpengaruh mutasi berbahaya homozigot yang boleh menjelaskan keadaan mereka yang didiagnosis. Kekurangan metadata dan tidak tersedianya untuk menghubungi semula mereka yang mengambil bahagian dalam kajian ini mungkin merupakan halangan terbesar untuk memanfaatkan data secara retrospektif untuk mengenal pasti individu yang tahan lasak, dan berbicara dengan kelebihan menjalankan prospek mencari individu yang tangguh di mana para peserta dapat dipersetujui dengan tepat untuk menghubungi semula, dan metadata yang berkaitan boleh dikumpulkan.

        Walaupun terdapat kesukaran untuk mendapatkan penyahkodan 13 individu yang kami kenal pasti, sejumlah penemuan menunjukkan kegunaan menjalankan skrin komprehensif jenis ini. Mula-mula, kami menemui mutasi untuk penyakit awal yang teruk yang dianotasikan sebagai penembus sepenuhnya, dalam individu yang tidak dapat ditembusi, memberikan kemungkinan pengubah genetik mungkin lebih biasa daripada yang dipercayai. Oleh itu, pengenalan individu yang berdaya tahan dapat meningkatkan pemahaman kita tentang etiologi penyakit Mendel dan bagaimana kita menasihati orang lain mengenai keadaan seperti itu. Kedua, panel saringan kami menyediakan senarai varian yang dikurasi sepenuhnya dan implikasi penyakitnya yang melampaui apa yang diliputi oleh panel pemeriksaan komersial yang ada sekarang. Akhirnya, kajian kami menunjukkan bahawa panggilan genotip dan kurasi varian penyakit dan anotasi masih menjadi cabaran untuk mendapatkan interpretasi yang bermakna dari data genom skala besar.

        Kekerapan individu tahan calon yang sangat jarang berlaku dalam kajian retrospektif ini menyokong anggapan intuitif bahawa mendapatkan bilangan calon yang lebih besar memerlukan analisis semua data di seluruh dunia yang dihasilkan dengan kaedah penjenamaan dan penjujukan generasi akan datang. Sebilangan projek sedia ada, seperti Projek Kalah Mati Manusia 37 , Program Juta Veteran 38 dan Projek Biobank UK yang besar 39 , semuanya akan menyumbang dengan ketara kepada usaha jenis ini. Walaupun parameter penembusan, keterukan penyakit dan kekerapan alel yang digunakan dalam kajian kami mengehadkan skrin kami kepada mutasi yang dianggap benar-benar menembusi dengan manifestasi fenotip penyakit pada zaman kanak-kanak yang sangat teruk, jaringan yang lebih luas boleh dibuang dengan melonggarkan keadaan ini, dan membenarkan, untuk contohnya, mutasi yang tidak menembus sepenuhnya, tetapi masih sangat penembus (Gamb. 2). Walaupun ini akan mengakibatkan peningkatan jumlah individu yang tangguh kandidat, ini akan mengorbankan peningkatan kerumitan faktor-faktor penyangga penyakit. Kami melihat peningkatan mendadak dalam jumlah calon dengan sedikit melonggarkan saringan ketegasan kami (Jadual Tambahan 5), tetapi kenaikan ini dilengkapi dengan peningkatan kerumitan tafsiran, anotasi dan analisis susulan berikutnya untuk calon tambahan ini. Perlu dicuba untuk memahami pertukaran kompleks antara ukuran sampel, penembusan, kerumitan genetik penyakit serta ketahanan terhadap penyakit, dan kemampuan kita untuk mengenal pasti faktor-faktor yang menjadi penyangga penyakit (Gambar 2).

        Dalam carian prospektif untuk individu yang berdaya tahan, persetujuan yang lebih sesuai akan diperlukan untuk memautkan peserta kepada rekod perubatan mereka dan untuk membenarkan hubungan semula yang sesuai yang membolehkan pencirian susulan, pengesahan keadaan berdaya tahan mereka dan penyahkodan untuk mendedahkan punca daya tahan. Dalam keadaan di mana kesan penyangga itu sendiri adalah sifat Mendelian yang sangat menembus, bahkan dengan ukuran sampel kecil (bahkan ukuran sampel 1, disebut sebagai "N daripada 1” kes), terdapat kebarangkalian yang munasabah untuk mengenal pasti punca genetik. Sebagai contoh, beberapa kajian menggunakan penjujukan whole-exome untuk menyediakan diagnosis bagi keadaan genetik yang tidak didiagnosis dan disyaki, menghasilkan kira-kira 25% kadar kejayaan, dengan sebahagian besar kejayaan ini menghasilkan pengenalpastian mutasi yang tidak dicirikan sebelum ini. 40. Dalam "N 1 dari 1 kes kanser untuk kedua-dua retrospektif 41 dan kajian prospektif 42, mendapati mutasi yang dapat ditindaklanjuti yang dapat mempengaruhi pilihan rawatan berlaku pada lebih dari 50% kes, dengan peratusan tinggi mutasi yang dapat ditindaklanjuti dikenal pasti sebagai de novo. Kami menjangkakan bahawa carian masa depan untuk individu yang berdaya tahan terhadap pelbagai kecacatan genetik akan menjadi paling berkesan apabila menggabungkan carian tradisional untuk outlier positif dalam keluarga besar yang diketahui dengan carian yang sangat luas untuk outlier positif dalam populasi umum.


        Primata Bukan Manusia sebagai Model Penuaan Reproduktif dan Kemandulan Manusia

        Barry D. Bavister, Carol A. Brenner, dalam Buku Panduan Model untuk Penuaan Manusia, 2006

        PENILAIAN NOMBOR, MENGHILANGKAN DAN MUTASI SALINAN MITOCHONDRIAL SEBAGAI PEMANDU KOMPETENSI OOCYTE

        Akumulasi mutasi mtDNA dalam genom mitokondria mungkin terdapat pada oosit dan embrio yang berasal dari mereka, terutama yang berasal menggunakan IVP (lihat di atas), dan dapat menyumbang kepada gangguan fungsi metabolik dan dengan itu ketidakmampuan perkembangan (Keefe et al., 1995 Brenner et al., 1998 Barritt et al., 1999, 2000). Mutasi boleh mengakibatkan kandungan ATP berkurangan, membawa kepada kecacatan seperti pembahagian sel yang perlahan atau terhenti, apoptosis, keabnormalan kromosom berangka seperti aneuploidi, dan akhirnya kegagalan untuk membangunkan atau mewujudkan kehamilan (Barnett et al., 1997 Van Blerkom et al., 1995, 2001). Tetapi apa-apa kesan buruk mutasi mtDNA yang berkaitan dengan fungsi pernafasan akan bergantung pada besarnya populasi mutan (beban mutan). Beban ini dapat meningkat dengan setiap pembelahan sel embrio. Kecacatan fungsional juga boleh disebabkan oleh taburan mitokondria asimetris berikutan pembahagian sel, yang boleh menyebabkan pewarisan mitokondria yang tidak seimbang dan mungkin dengan itu menghasilkan sel dengan kapasiti penghasilan ATP yang berkurang. Kesalahan jenis ini mungkin berkaitan dengan taburan mitokondria dalam sel (lihat Migrasi Mitokondria di Oosit dan Embrio) (Van Blerkom et al., 1995 , 2000 ). Mitokondria bukan sahaja merupakan lokasi utama pengeluaran ATP dalam sel tetapi juga sumber spesies oksigen reaktif (ROS) yang penting dalam keadaan patologi tertentu. Kerana DNA mitokondria (mtDNA) dalam matriks mitokondria terdedah kepada ROS yang bocor dari rantai pernafasan, genom ekstranuklear ini rentan terhadap mutasi. Oleh itu, genom mitokondria adalah laman web yang kaya untuk penghapusan dan mutasi.


        Tonton video: BIOLOGI SMA MUTASI 4 (Disember 2022).