Maklumat

10: Sistem Imun - Biologi

10: Sistem Imun - Biologi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

10: Sistem Imun

10 Fakta Menakjubkan Mengenai Sistem Imun Anda

Terdapat perkara yang mengejutkan anda mungkin tidak tahu tentang sistem pertahanan semula jadi badan anda.

Sistem imun terdiri daripada rangkaian sel, tisu, dan organ yang bekerjasama untuk melindungi tubuh daripada jangkitan dan mengekalkan kesihatan keseluruhan.

Tubuh manusia adalah persekitaran yang optimum untuk patogen, seperti bakteria, virus, kulat, dan parasit untuk berkembang. Sistem imun berfungsi untuk mengehadkan akses mikrob ini kepada badan dan menghalangnya daripada membesar dan menyebabkan penyakit.

Walaupun kebanyakan orang mengetahui fungsi asas sistem kekebalan tubuh, terdapat banyak kerumitan mengenai sistem pertahanan semula jadi badan anda yang mungkin tidak anda ketahui.

Berikut adalah 10 fakta menakjubkan tentang sistem imun:

1. Setiap bahagian sistem imun mempunyai fungsi yang unik.

"Fikirkan sistem kekebalan tubuh seperti tentera," kata Dat Tran, MD, seorang pakar imunologi dan penolong profesor pediatrik di Pusat Sains Kesihatan Universiti Texas di Houston. "Terdapat pelbagai cabang yang masing-masing mempunyai fungsi unik dalam melindungi tubuh."

Barisan pertama pertahanan, Dr. Tran berkata, ialah sel darah putih, yang merupakan yang pertama mengenali patogen dan melawan jangkitan. Limfosit, sejenis sel darah putih tertentu, berfungsi untuk membolehkan badan mengingati mikrob yang menyerang untuk melawannya dengan lebih cepat dalam jangkitan masa depan.

Bahagian lain sistem imun termasuk sumsum tulang, di mana sel darah putih dihasilkan nodus limfa, yang menghasilkan dan menyimpan sel melawan jangkitan di seluruh badan dan limpa, yang membantu mengawal jumlah darah dalam badan dan membersihkan tua atau sel darah yang rosak dari badan.

2. Vaksin memainkan peranan penting dalam mendidik sistem imun anda.

Vaksin berfungsi dengan merangsang sistem imun untuk menghasilkan antibodi terhadap penceroboh asing tanpa benar-benar menjangkiti individu dengan penyakit ini. Akibatnya, apabila badan menghadapi jangkitan itu pada masa hadapan, ia tahu bagaimana untuk melawannya.

"Vaksin mendidik sistem kekebalan tubuh menggunakan komponen unik dari patogen itu sehingga, apabila terdedah kepada patogen itu di masa depan, anda tidak mempunyai gejala yang sangat minimum," kata Tran.

3. Setiap hari, kita menghadapi berbilion kuman, tetapi semuanya tidak buruk.

Walaupun ia mungkin tidak menyenangkan untuk difikirkan, mikrob yang tidak terkira banyaknya hidup pada dan dalam badan kita, dan ia sebenarnya diperlukan untuk mengekalkan kesihatan yang baik.

"Bakteria baik dalam badan kita membekalkan kita dengan nutrien yang kita perlukan dan juga menyediakan pertahanan terhadap bakteria dan jangkitan jahat," kata Tran. Keseimbangan perlu dikekalkan kerana apabila bakteria baik berkurangan, bakteria jahat boleh mengambil alih, membuatkan kita berasa sakit, katanya.

4. Tekanan boleh menjejaskan cara sistem imun anda berfungsi.

Tekanan boleh menyebabkan peningkatan kadar kortisol, hormon steroid yang penting untuk fungsi keseluruhan tubuh kita tetapi terlalu banyak boleh menyebabkan sejumlah masalah kesihatan, termasuk penurunan imuniti. "Tahap steroid yang tinggi boleh menumpulkan sistem imun anda," kata Tran.

5. Emosi positif dan gaya hidup sihat dapat meningkatkan daya tahan tubuh anda.

Sesetengah kajian menunjukkan bahawa keyakinan sebenarnya boleh menjadikan sistem imun kita berfungsi dengan lebih baik. "Saya tidak tahu apakah ini adalah penyebab langsung," kata Tran, "tetapi lebih gembira, atau lebih positif anda, semakin besar kemungkinan anda makan dengan betul dan kurang tertekan, yang akan membantu sistem imun anda."

6. Kurang tidur boleh mempengaruhi imuniti.

Tidak mendapat tidur yang cukup boleh mendatangkan malapetaka pada badan, dan sistem imun tidak terkecuali. Kajian menunjukkan bahawa kekurangan tidur boleh menyebabkan anda lebih mudah diserang selsema dan juga menjadikannya lebih sukar untuk melawan jangkitan.

7. Alahan adalah akibat sistem imun anda bertindak balas terhadap penggera palsu.

Apabila anda mengalami tindak balas alahan, sistem imun anda bertindak balas kepada alergen yang tidak berbahaya yang dianggap sebagai ancaman. Gejala tindak balas alergi, yang boleh bermula dari hidung berair hingga pecah gatal hingga pingsan, adalah akibat serangan sesat badan.

8. Sistem imun anda boleh menyerang dirinya sendiri.

Penyakit autoimun berlaku apabila sistem imun merosakkan tisu sihatnya sendiri. Dalam kes sedemikian, sel darah putih dalam badan tidak dapat membezakan antara patogen dan sel normal badan, mencetuskan tindak balas yang memusnahkan tisu yang sihat.

Walaupun terdapat lebih daripada 80 jenis gangguan autoimun, yang biasa termasuk rheumatoid arthritis, psoriasis, dan penyakit Crohn.

9. Wanita lebih cenderung didiagnosis dengan penyakit autoimun.

Penyakit autoimun menjejaskan kira-kira 8 peratus penduduk di Amerika Syarikat, membentuk kategori penyakit ketiga paling biasa selepas kanser dan penyakit jantung, menurut Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit A.S.. Wanita membentuk hampir 80 peratus daripada mereka yang hidup dengan penyakit autoimun. Walaupun punca penyakit autoimun tidak diketahui, ia secara amnya dipercayai mempunyai komponen genetik yang kuat, dan wanita dalam tahun mengandung anak mereka berada pada risiko paling tinggi.

10. Terlalu bersih boleh menghalang sistem imun anda daripada berfungsi dengan baik.

Pembersihan dan pembasmian kuman mungkin merupakan cara terbaik untuk mengelakkan jangkitan, tetapi ini adalah kes di mana terdapat banyak perkara yang baik.

"Apabila anda menjadikan persekitaran anda begitu bersih, anda meminimumkan begitu banyak patogen asing yang anda sebenarnya meminimumkan perkembangan sistem imun," kata Tran. Ini terutama berlaku pada anak-anak, kerana jika mereka sama sekali tidak terkena mikroba berbahaya, tubuh mereka tidak akan dapat mengembangkan antibodi yang tepat untuk melawannya.

Tran mengesyorkan pesakitnya mengamalkan kebersihan yang baik tetapi memberi amaran untuk tidak melampaui batas. "Saya menyuruh mereka menjalani kehidupan mereka dengan normal," katanya. "Sekiranya seseorang mengalami selesema, cuci tangan anda di sekitar mereka dan cuba mengelakkan diri dari kontak langsung. Bersihkan seperti biasa, tetapi jangan taksub mengenainya. Semasa cuba mengelakkan patogen asing, anda tidak mahu secara tidak sengaja meminimumkan bakteria baik dalam persekitaran anda."


Pengenalan

Masalah yang diselesaikan oleh sistem imun mamalia tidak terhad kepada haiwan yang lebih tinggi yang mereka hadapi oleh semua bentuk kehidupan dan tidak diendahkan oleh sesiapa pun. Tekanan yang dikenakan oleh pemilihan semula jadi tidak habis-habis dan tidak berkesudahan. Penyakit berjangkit yang muncul berpotensi untuk membentuk sejarah manusia masa depan seperti wabak dan pandemi masa lalu. Menguruskan ancaman ini bergantung pada pemahaman bagaimana untuk memaksimumkan potensi sistem imun kita yang canggih dalam perkhidmatan kesihatan manusia.

Merupakan hak asas kekebalan yang tidak ada bahagian tubuh kita yang terputus dari pengawasannya. Atas sebab ini, walaupun sistem imun mungkin kelihatan kurang penting daripada organ seperti jantung atau hati, secara agregat, imuniti menggunakan sumber yang sangat besar, menghasilkan sejumlah besar sel yang bergantung padanya untuk berfungsi dengan baik. Selepas awal kanak-kanak, kebanyakan sel imun dihasilkan dari sumsum tulang. Sebilangan daripadanya kemudian menjalani pendidikan menengah yang sangat penting sebelum mereka dibebaskan untuk melakukan rondaan di badan. Banyak jenis sel imun penting telah dikenalpasti. Dalam ujian darah rutin, lima jenis sel darah putih yang berbeza akan dikira (Jadual 1). Pakar imunologi atau pakar hematologi boleh membahagikan populasi ini dengan lebih lanjut, berdasarkan protein yang dinyatakan dalam mereka membran sel. Antara protein ini adalah reseptor di mana sel berinteraksi antara satu sama lain dan persekitaran. Reseptor mengikat ligan yang mungkin reseptor pada sel lain, atau molekul larut seperti sitokin. Sel mengekspresikan beratus-ratus jenis reseptor di permukaannya. Banyak yang menjalankan fungsi asas, seperti mengangkut glukosa ke dalam sel. Reseptor yang berkaitan dengan sistem imun secara amnya prihatin dengan menyoal siasat persekitaran untuk bukti bahaya, jangkitan atau kematian sel yang tidak normal. Semasa tindak balas imun, sel mengikuti program, supaya hasil keseluruhan memaksimumkan kemungkinan untuk bertahan dan menghapuskan jangkitan atau kanser.

Reseptor juga terdapat di dalam sel di mana ia memainkan peranan penting, bertindak untuk mengesan bukti jangkitan. Organisma seperti virus boleh menghabiskan sebahagian besar hidup mereka tersembunyi dalam rumit sitoplasma sel, menjadikan mereka sukar dikenali dari luar. Reseptor dalam sitoplasma boleh mengikat molekul tandatangan yang berasal dari virus, seperti pelbagai jenis asid nukleik dan memberi isyarat bahawa terdapat jangkitan. Sel menggunakan sistem yang canggih untuk mengambil sampel protein yang mereka hasilkan, untuk memeriksa sama ada tiada yang datang daripada virus. Jika sel-sel mengesan tanda-tanda seperti itu, mereka bertindak balas, dengan menghasilkan sitokin yang berfungsi sebagai isyarat penggera untuk tisu sekeliling, dan dengan melakukan bunuh diri yang cepat dan berkesan yang meninggalkan saki-baki sel yang boleh memulakan imuniti adaptif yang diarahkan kepada jangkitan yang menghasut.

Menangani jangkitan adalah tugas pelbagai jenis sel darah putih. Pada awal tindak balas imun, yang paling penting ialah sistem imun semula jadi sel neutrofil dan makrofaj, yang merupakan yang pertama di tempat kejadian pelanggaran alam sekitar, seperti gigitan serangga. Kedua-dua jenis sel ini adalah pembunuh yang berkesan dengan sendirinya. Mereka merembeskan bahan yang sangat merosakkan termasuk enzim yang mencerna protein dan bahan kimia reaktif seperti peluntur yang membunuh. Kemudian mereka menelan dan mencerna apa yang telah mereka rosak, proses yang disebut fagositosis. Jangkitan yang tidak dimusnahkan oleh serangan ini menarik perhatian limfosit. Sel-sel ini merangkumi fungsi penyesuaian dan ingatan, membolehkan sistem imun membuat tindak balas yang semakin spesifik dan mengingati jenis jangkitan individu, supaya jangkitan semula dipenuhi dengan serangan balas yang lebih cepat dan berkesan.

Semua tindak balas yang berbeza ini bergantung pada ekspresi terpilih keluarga tertentu gen. Kajian tentang sistem imun telah berada di barisan hadapan untuk mencirikan bagaimana program gen yang berbeza berfungsi. Sel-sel imun membaca persekitaran melalui reseptornya dan kemudian mengubah cara mereka menggunakan gen yang dikodkan oleh mereka DNA. Sesetengah kumpulan gen dihidupkan, dan yang lain dimatikan. Ini memberi kelainan pada jenis sel dalam bagaimana mereka menangani jangkitan. Kadangkala program gen ini mengubah sitokin yang dirembeskan oleh sel, kadangkala ia mengubah corak reseptor pada permukaan dan kadangkala ia mengubah tahap ketahanan sel terhadap jangkitan. Maklumat di persekitaran dapat memberi label pada lokasi tertentu, menjaga sel-sel kekebalan tubuh agar tidak menjauh. Isyarat lain mempengaruhi seluruh badan, seperti sitokin yang merangsang perubahan dalam pengaturan suhu badan yang menyebabkan demam. Penyesuaian yang kami buat sebagai tindak balas kepada jangkitan diukur dalam banyak skala masa. Ia mungkin berlaku dengan cepat dalam beberapa minit dan sembuh secepat ia mungkin berterusan selama beberapa hari sehingga jangkitan virus dibersihkan atau ia mungkin tahan lama dan mengubah anatomi tempatan tisu seperti penyakit autoimun rheumatoid arthritis. Oleh itu, sistem imun adalah rangkaian yang sangat bersambung dengan pelbagai jenis tindak balas yang digunakan untuk mengekalkan status quo sesuatu patogen- persekitaran dalaman percuma

Cabaran

Sistem imun yang berkesan mesti dapat menafsirkan perubahan di dunia di sekitarnya dan bertindak balas dengan tepat. Untuk melakukan ini, ia perlu menyelesaikan beberapa masalah tertentu.

Diskriminasi

Sistem kekebalan mempunyai hubungan yang tidak selesa dengan persekitaran. Sebilangan besar masa pertemuan dengan sesuatu yang baru tidak berbahaya, tetapi sebahagian kecil masa yang tidak boleh menjadi sangat berbahaya. Sistem imun yang berkesan mesti dapat membezakan perbezaan tersebut, membezakan diri daripada bukan diri dan membezakan bukan diri yang tidak berbahaya daripada bukan diri yang berbahaya. Untuk sebahagian besar abad ke-20, penyelidikan dalam imunologi tertumpu pada pemahaman bagaimana ia mencapai yang pertama. Ia didorong oleh pemerhatian awal yang penting: bahawa adalah mungkin bagi haiwan untuk membangunkan tindak balas imun tertentu terhadap bahan kimia seperti pewarna, yang tidak pernah wujud dalam Alam Semula Jadi. Keupayaan untuk mempelajari cara mengenali struktur yang tidak diketahui sebelum ini membayangkan bahawa sistem imun telah menyelesaikan masalah bagaimana untuk mengklasifikasikan dan mengingat kembali bentuk molekul individu. Menyingkap jentera biologi yang mencapainya adalah pencapaian penting imunologi Abad ke-20.

Fleksibiliti yang luar biasa ini menggariskan fakta bahawa sistem imun menyoal siasat blok bangunan asas alam sekitar. Proses pengiktirafan pada skala molekul yang hampir memungkinkan sistem kekebalan tubuh memanfaatkan hakikat bahawa semua organisma ditentukan oleh protein yang dikodkan dalam gen mereka. A virus campak diperbuat daripada protein yang berbeza dari protein a virus rabies. An Escherichia coli bakteria mempunyai struktur yang berbeza daripada struktur a spirochaete. Dengan mengklasifikasikan alam sekitar dari segi protein yang terkandung di dalamnya, dan dengan mengambil sampel protein ini secara berterusan, sistem imun melaksanakan bentuk pemantauan yang sangat aktif yang dikaitkan dengan proses pengesahan yang ketat dan yang mesti menggabungkan keupayaan untuk belajar. Sebagai sebahagian daripada pertahanan terhadap persekitaran yang berpotensi berbahaya, setiap individu membangunkan sistem imun mereka sendiri yang unik, yang hanya mengakui dirinya sendiri. Segala sesuatu yang tidak diiktiraf mungkin menjadi ancaman.

Fleksibiliti

Keupayaan sistem imun untuk menyesuaikan diri secara fleksibel dengan perubahan persekitaran yang aneh sangat penting dalam memerangi jangkitan dan barah. Kerana badan kita mempunyai kapasiti yang luar biasa untuk pembaharuan, dan hampir setiap sel adalah kilang yang bekerja siang dan malam untuk membalikkan molekul yang usang, memecahkannya menjadi blok binaan yang digunakan semula untuk membuat penggantian, jangkitan atau kanser boleh timbul pada bila-bila masa. Setiap kali sel membelah, ada kemungkinan kecil sel itu mengembangkan mutasi rawak yang tidak dapat diramalkan yang akan mengubahnya menjadi barah. Jangkitan membiak jauh lebih cepat daripada perumahnya dan boleh mengubah penampilannya untuk membolehkan mereka mengelak daripada dikenali. Sistem kekebalan tubuh yang berkesan mesti mengatasi ketidaktentuan ini.

Kita dapat menggambarkannya sebagai evolusi persekitaran yang berterusan dan ini memberikan cabaran khas untuk sistem kekebalan tubuh. Berbeza dengan kebanyakan organ, seperti jantung, yang melakukan kerja yang sama sepanjang hayat, sistem imun perlu menyesuaikan diri dengan persekitaran yang sentiasa berubah. Masalah ini diselesaikan dengan melabur dalam strategi yang mengeksploitasi kuasa perubahan rawak itu sendiri. Menggunakan rawak dengan cara ini menghasilkan pembaziran, tetapi mengekalkan tindak balas. Malah kembar seiras, yang berkongsi gen yang sama, mempunyai sistem imun yang menjadi semakin berbeza antara satu sama lain dari lahir hingga usia tua, kerana setiap kembar secara bebas membuat ratusan ribu tindak balas rawak yang unik terhadap alam sekitar.

Menguruskan jangkitan

Untuk jangkitan mikrob berkembang, patogen mesti cukup dekat untuk berinteraksi dengan sel individu. Kulit dan membran mukus menjadikan pendekatan dekat ini sukar. Halangan fizikal memberikan perlindungan semula jadi, seperti sel bertindih yang sukar pada kulit dan halangan kimia, dan enzim, seperti lisozim dalam ingus dan air mata dan asid di dalam perut, juga membunuh banyak bakteria. Permukaan yang menghadap ke luar ini sebenarnya menggalakkan kehadiran mikrob bukan patogen. Dengan mengalu-alukan dan menyokong populasi mikrob yang bekerjasama, sedikit peluang yang tinggal untuk saudara yang lebih berbahaya untuk berpindah. Sistem imun yang sihat hidup bahagia dengan ladang mikrob simbiotik ini, tetapi masih bertindak balas apabila terdapat jangkitan berbahaya. Sebagai pemahaman kita tentang ekologi ini 'mikrobioma' berkembang, ia mungkin menawarkan terapi baharu yang boleh menyokong pengecualian organisma penyebab penyakit.

Apabila patogen menembusi pertahanan ini dan berusaha untuk tinggal di dalam badan kita dan di dalam sel kita, mereka menimbulkan banyak ancaman, dari wujud bersama hingga kehancuran sel dan kematian sel. Terdapat kepelbagaian luas dalam kaedah lampiran dan kemasukan patogen. Untuk setiap patogen individu, proses ini disesuaikan dengan spesies, jenis sel tertentu dan reseptor permukaan sel yang ditentukan. Setiap jangkitan menggunakan pintu yang berbeza ke dalam sel. Menyekat laluan masuk ini dapat menghentikan jangkitan sebelum ia bermula. Dengan menghasilkan antibodi, sistem imun boleh meneutralkan jangkitan sebelum kunci sel bertukar di pintu tertentu itu. Tetapi ini mesti dijalankan satu kunci pada satu masa.

Patogen yang telah menembusi pertahanan kulit dan membran mukus dan membentuk dirinya di dalam atau di antara sel, atau sel yang telah bertukar menjadi kanser, hanya boleh dihapuskan dengan membunuh. Ini adalah perniagaan yang berbahaya, dan apabila sistem imun sedang bertarung dengan jangkitan, ia boleh membahayakan nyawa tuan rumah. Kadang kala ia bukan jangkitan, tetapi reaksi buruk terhadap ubat atau rawatan barah yang mengaktifkan sistem imun, ini membawa kepada penyakit kritikal. Terdapat keseimbangan yang halus antara apa yang berjaya dan apa yang mampan apabila menggunakan tindak balas imun sepenuhnya.

Lebih-lebih lagi, beberapa jangkitan tidak dapat dibunuh dengan pasti oleh sistem imun. Virus yang mengelak imuniti, dengan bersembunyi di dalam sel, membawa kepada serangan berulang penyakit yang terhad seperti kudis selsema atau merosakkan seperti AIDS. Kanser yang melepaskan diri dari kawalan kekebalan tubuh dapat terus berkembang, mungkin bermetastasis dan kemudian membunuh dengan cara yang berbeza.

Dalam menghadapi semua jenis serangan ini, ada jalan tengah yang harus ditangani oleh tindak balas imun, antara kehancuran yang terlalu banyak dan tidak mencukupi. Di zon ini, ia agak kejam dalam mengorbankan dirinya untuk menamatkan jangkitan. Apabila virus selsema biasa telah merampas sel di kerongkong untuk mereplikasi, kilang virus ini tidak dipulihkan, tetapi dimusnahkan oleh sel pembunuh. Di mana bakteria telah menembusi kulit dan membentuk koloni yang berdaya maju, sel darah putih yang membunuh diri mengisi kawasan itu dengan peluntur yang mereka buat sendiri, membunuh tanpa pandang bulu dan meninggalkan tanah terbiar serpihan yang perlu ditelan, dihadam dan diproses oleh sistem imun.

Ingatan

Salah satu ciri tindak balas imun yang paling ketara ialah keupayaannya untuk mengekalkan ingatan jangkitan sebelumnya. Ini melindungi individu dari jangkitan semula dan membatasi penyebaran jangkitan dalam komuniti. Ingatan imun boleh menjadi sangat tahan lama apabila orang dewasa dikaji, ingatan mereka untuk jangkitan campak mereput dengan begitu perlahan, ia akan mengambil masa lebih 3000 tahun untuk berkurangan sebanyak separuh. Ini melebihi perlindungan seumur hidup. Perubahan tahan lama yang teguh ini adalah sebab, apabila kita memberi vaksin, perlindungan yang dihasilkan ini memberikan manfaat jangka panjang.

Dalam diri seseorang individu, memori kekebalan mesti diedarkan ke seluruh badan. Antibodi yang beredar bergerak di dalam darah, sampai ke mana-mana peredaran darah, ingatan juga berkembang di luar aliran darah di dalam tisu.Sel pembunuh boleh kekal berjaga-jaga di mana pertahanan imun rosak pada masa lalu, berjaga-jaga tetapi tidak diaktifkan, bersedia untuk menyerang dengan cepat jika jangkitan semula berlaku.

Akhirnya, beberapa jangkitan mempunyai kesan mendalam terhadap spesies sehingga kesan patogen individu dapat dirasakan di pohon evolusi. Sekiranya jangkitan itu mematikan, hanya individu yang mempunyai gen yang mengekod ketahanan yang berkesan akan bertahan untuk menghasilkan generasi seterusnya. Kaedah moden untuk menganalisis warisan telah menunjukkan bagaimana evolusi bersama host dan jangkitan telah membentuk susunan sistem imun dan reseptor yang digunakannya untuk mengenali dan memerangi patogen.

Semua sistem imun menangani dan menyelesaikan cabaran ini. Cara mamalia mencapai tugas yang kompleks ini ialah kisah sistem proses biologi bersepadu, sering menggunakan strategi yang mengejutkan penemu mereka, yang keanggunan dan kuasanya terus memberikan cerapan baharu untuk pelajar imunologi muda dan tua.


Lihat "Saintis Mengenal Sistem Komunikasi Viral"

Sebahagian besarnya, Sorek dan rakan-rakannya belum menemui mekanisme di mana sistem ini melindungi bakteria dari fag, walaupun mereka menemui petunjuk bagaimana sebilangannya berfungsi. Sistem "Theoris", yang dinamakan sebagai dewa pelindung kelahiran dan kesuburan Mesir, mengandungi domain Toll-Interleukin Receptor (TIR), yang memediasi interaksi protein dalam isyarat intraselular dan sebelumnya dikenal pasti dikaitkan dengan gen Argonaute prokariotik yang terlibat dalam gangguan RNA (RNAi).

Dalam sistem "Zorya", dinamakan untuk dewa Slavik, kumpulan Sorek mendapati bahawa mekanisme imuniti mengandungi komponen saluran proton yang juga digunakan dalam motor flagella bakteria. "Kami mempunyai beberapa bukti awal bahawa saluran proton dapat digunakan untuk membunuh dirinya sendiri - untuk mendepolarisasi membran setelah bakteria terinfeksi," membunuh sel bakteria, kata Sorek. "Kami percaya bahawa kajian tambahan akan mendedahkan lebih banyak mengenai mekanisme [ini]."

Para penyelidik percaya bahawa apabila mekanisme tindakan difahami dengan lebih baik, aspek sistem kekebalan tubuh dapat digunakan sebagai alat biologi molekul. Sebagai contoh, penemuan enzim sekatan dan, kemudian, CRISPR-Cas9 — keduanya diadaptasi dari sistem imun bakteria — merevolusi biologi molekul.

"Apabila sistem imun yang kompleks ditemui dan mekanismenya akhirnya difahami, ia boleh menjadi alat yang sangat berkesan," kata Sorek. Sistem imun mesti sangat selektif dalam mengenal pasti molekul tertentu agar dapat berfungsi dengan baik, katanya. "Dalam biologi molekul, inilah yang kita perlukan."

"[Kajian ini] sangat keren dari sudut pandang saintifik, tetapi anda segera menyedari bahawa ada kesan yang sah," kata Rodolphe Barrangou, seorang penyelidik CRISPR di North Carolina State University yang tidak terlibat dalam kajian ini. "Sudah jelas bahawa ketika orang mencirikan sistem tersebut dan mengungkap biologi di sebalik mekanisme tindakan, ada potensi besar untuk mengubahnya menjadi sumber tenaga teknologi dan alat molekul generasi berikutnya yang berasal dari interaksi host-phage."

Lebih banyak alternatif yang tersedia untuk CRISPR, lebih baik, kata Burrows. Lebih jauh pemahaman kita mengenai pertahanan bakteria juga dapat memiliki aplikasi yang lebih luas. "Semakin banyak kita memahami tentang jenis sistem ini, semakin banyak kita dapat memikirkan cara untuk mengatasinya dari segi penggunaan fag untuk terapi terhadap organisma tahan antibiotik," katanya.

Sorek dan rakan-rakannya merancang untuk menggali lebih mendalam mengenai mekanisme gen yang baru ditemui, sementara juga secara aktif melakukan pencarian sistem imun tambahan. Mereka juga akan berusaha untuk mengetahui bagaimana fages menyerang kembali, katanya. "Sesetengah fag boleh mengatasi pertahanan ini dan kami ingin tahu bagaimana."


Biologi Sistem Imun pada Haiwan

Haiwan sentiasa berada dalam ancaman pencerobohan mikroba. Penyerang berpotensi ini mendapat akses ke badan melalui usus dan saluran pernafasan dan kulit. Mikrobiota usus yang besar dan pelbagai berfungsi untuk melindungi usus daripada penyerang berjangkit dengan menempati ceruk yang menghalang organisma lain daripada terbentuk di sana. Penceroboh berpotensi lain adalah agen berjangkit yang disebarkan daripada individu lain.

Untuk mencegah pencerobohan mikroba, tubuh memiliki sebagai bagian dari sistem imun bawaan serangkaian pertahanan yang secara kolektif merupakan pertahanan yang sangat efektif terhadap pencerobohan. Mekanisme ini merangkumi halangan fizikal seperti kulit, yang mempunyai mikrobiota tersendiri dan menggunakan penyucian sebagai mekanisme untuk mencegah penjajahan dengan organisma lain. Mikroorganisma yang terhirup dan bahan lain dikeluarkan dengan cepat oleh alat mukokiliari, yang terdiri daripada sel epitel bersilia dan sel yang mengeluarkan lendir yang memindahkan bahan yang dihirup dari bawah ke saluran pernafasan atas dari mana ia dikeluarkan oleh refleks batuk.

Garis pertahanan kedua adalah sistem kekebalan bawaan yang bergantung pada tindak balas stereotaip yang cepat untuk menghentikan dan membunuh bakteria dan virus. Ini dicirikan oleh proses keradangan akut dan oleh tindak balas penyakit klasik seperti demam.

Garis pertahanan ketiga adalah kekebalan adaptif yang sangat kompleks, spesifik, dan tahan lama. Oleh kerana haiwan mengumpul sel-sel memori setelah terdedah kepada patogen, imuniti adaptif memberi peluang kepada tuan rumah untuk bertindak balas terhadap pendedahan dengan membuat tindak balas yang sangat spesifik dan berkesan kepada setiap agen jangkitan. Sekiranya ketiadaan sistem imun adaptif yang berfungsi, tidak mungkin bertahan hidup.


Sistem Biologi dan penuaan imun

Banyak perubahan imuniti semula jadi dan adaptif adalah perkara biasa dalam populasi yang semakin tua, yang mencerminkan kemerosotan sistem imun, dan telah membawa kepada istilah "penuaan imun" atau "imunosenescence". Sistem Biologi bertujuan untuk pengetahuan komprehensif mengenai struktur, dinamika, kawalan dan reka bentuk yang menentukan sistem biologi yang diberikan. Sistem Biologi mendapat keuntungan dari kemajuan berterusan dalam ilmu omics, berdasarkan teknologi tinggi dan kandungan tinggi, serta alat bioinformatik untuk perlombongan dan integrasi data. Pendekatan Sistem Biologi secara beransur-ansur digunakan untuk mengusulkan dan menguji model penuaan yang komprehensif, baik pada tahap sistem kekebalan tubuh dan seluruh organisme. Dengan cara ini, penuaan imun dapat dijelaskan dengan pandangan dinamik keadaan dan interaksi setiap sel dan molekul individu sistem imun dan peranannya dalam konteks penuaan dan umur panjang. Kajian mini ini membentangkan panoramik strategi, alatan dan cabaran semasa untuk menerapkan Biologi Sistem kepada penuaan imun.

Kata kunci: Bioinformatik Cytomics Genomics Longevity Metabolomics Proteomics.


Kandungan

Imunologi klasik berkaitan dengan bidang epidemiologi dan perubatan. Ia mengkaji hubungan antara sistem badan, patogen, dan imuniti. Penyebutan imuniti bertulis yang paling awal dapat ditelusuri ke wabak Athens pada tahun 430 SM. Thucydides menyatakan bahawa orang yang telah sembuh daripada serangan penyakit sebelumnya boleh menyusukan orang sakit tanpa dijangkiti penyakit itu untuk kali kedua. [14] Banyak masyarakat kuno yang lain merujuk kepada fenomena ini, tetapi tidak sampai abad ke-19 dan ke-20 sebelum konsep itu berkembang menjadi teori saintifik.

Kajian mengenai komponen molekul dan sel yang merangkumi sistem imun, termasuk fungsi dan interaksi mereka, adalah pusat sains imunologi. Sistem kekebalan tubuh telah dibahagikan kepada sistem imun bawaan yang lebih primitif dan, pada vertebrata, sistem imun yang diperoleh atau adaptif. Yang terakhir dibahagikan kepada komponen humoral (atau antibodi) dan sel yang dimediasi sel.

Sistem imun mempunyai keupayaan diri dan bukan pengiktirafan diri. [15] Antigen adalah bahan yang memicu tindak balas imun. Sel-sel yang terlibat dalam mengenali antigen adalah Limfosit. Setelah mereka mengenali, mereka mengeluarkan antibodi. Antibodi adalah protein yang meneutralkan mikroorganisma penyebab penyakit. Antibodi tidak secara langsung membunuh patogen, tetapi sebaliknya, mengenal pasti antigen sebagai sasaran untuk pemusnahan oleh sel imun lain seperti fagosit atau sel NK.

Tindak balas humoral (antibodi) ditakrifkan sebagai interaksi antara antibodi dan antigen. [16] Antibodi adalah protein spesifik yang dilepaskan dari kelas sel imun tertentu yang dikenali sebagai limfosit B, sementara antigen didefinisikan sebagai apa-apa yang menimbulkan penghasilan antibodi (antibadan genpemadam). Imunologi bergantung pada pemahaman tentang sifat kedua-dua entiti biologi ini dan tindak balas selular terhadap kedua-duanya.

Kini semakin jelas bahawa tindak balas imun menyumbang kepada perkembangan banyak gangguan umum yang secara tradisional tidak dianggap sebagai imunologi, [17] termasuk keadaan metabolik, kardiovaskular, barah, dan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer. Selain itu, ada implikasi langsung dari sistem kekebalan tubuh pada penyakit menular (tuberkulosis, malaria, hepatitis, radang paru-paru, disentri, dan infeksi helminth) juga. Oleh itu, penyelidikan dalam bidang imunologi sangat penting untuk kemajuan dalam bidang perubatan moden, penyelidikan bioperubatan, dan bioteknologi.

Penyelidikan imunologi terus menjadi lebih khusus, mengejar model kekebalan dan fungsi sel-sel, organ dan sistem bukan klasik yang sebelumnya tidak berkaitan dengan sistem imun (Yemeserach 2010).

Imunologi klinikal ialah kajian penyakit yang disebabkan oleh gangguan sistem imun (kegagalan, tindakan menyimpang, dan pertumbuhan malignan unsur selular sistem). Ia juga melibatkan penyakit sistem lain, di mana reaksi imun berperanan dalam patologi dan gambaran klinikal.

Penyakit yang disebabkan oleh gangguan sistem kekebalan tubuh tergolong dalam dua kategori luas:

    , di mana bahagian sistem kekebalan tubuh gagal memberikan tindak balas yang mencukupi (contohnya termasuk penyakit granulomatosa kronik dan penyakit imun primer), di mana sistem imun menyerang tubuh tuan rumahnya sendiri (contohnya termasuk lupus erythematosus sistemik, rheumatoid arthritis, penyakit Hashimoto dan myasthenia gravis).

Gangguan sistem imun yang lain termasuk pelbagai hipersensitiviti (seperti dalam asma dan alahan lain) yang bertindak balas secara tidak wajar kepada sebatian yang tidak berbahaya.

Penyakit yang paling terkenal yang mempengaruhi sistem imun itu sendiri adalah AIDS, kekurangan imuniti yang dicirikan oleh penindasan sel T4 CD4 + ("penolong"), sel dendritik dan makrofag oleh Virus Imunodefisiensi Manusia (HIV).

Ahli imunologi klinikal juga mengkaji cara untuk mencegah percubaan sistem imun untuk memusnahkan allograft (penolakan transplantasi). [18]

Keupayaan tubuh untuk bertindak balas terhadap antigen bergantung pada usia seseorang, jenis antigen, faktor ibu dan kawasan di mana antigen tersebut disajikan. [19] Neonatus dikatakan berada dalam keadaan imunodefisiensi fisiologi, kerana tindak balas imunologi bawaan dan adaptif mereka sangat ditekan. Sebaik sahaja dilahirkan, sistem imun kanak-kanak bertindak balas dengan baik kepada antigen protein manakala tidak juga kepada glikoprotein dan polisakarida. Sebenarnya, banyak jangkitan yang dijangkiti oleh neonatus disebabkan oleh organisma virulensi rendah seperti Staphylococcus dan Pseudomonas. Pada neonatus, aktiviti opsonik dan keupayaan untuk mengaktifkan lata pelengkap sangat terhad. Sebagai contoh, tahap min C3 pada bayi baru lahir adalah kira-kira 65% daripada yang dijumpai pada orang dewasa. Aktiviti fagosit juga terganggu pada bayi baru lahir. Ini disebabkan oleh aktiviti opsonik yang lebih rendah, serta pengurangan pengawalseliaan integrin dan reseptor selektin, yang mengehadkan keupayaan neutrofil untuk berinteraksi dengan molekul lekatan dalam endothelium. Monosit mereka lambat dan mempunyai pengeluaran ATP yang berkurang, yang juga membatasi aktiviti fagositik bayi yang baru lahir. Walaupun, jumlah limfosit jauh lebih tinggi daripada pada orang dewasa, imuniti sel dan humoral juga terganggu. Sel-sel penyajian antigen pada bayi yang baru lahir mempunyai kemampuan berkurang untuk mengaktifkan sel-sel T. Sel T yang baru lahir berkembang biak dengan buruk dan menghasilkan sitokin dalam jumlah yang sangat kecil seperti IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, dan IFN-g yang menghadkan keupayaan mereka untuk mengaktifkan tindak balas humor serta aktiviti fagositik makrofaj. Sel B berkembang awal semasa kehamilan tetapi tidak aktif sepenuhnya. [20]

Faktor ibu juga berperanan dalam tindak balas imun badan. Semasa kelahiran, kebanyakan imunoglobulin yang ada adalah IgG ibu. Antibodi ini dipindahkan dari plasenta ke janin menggunakan FcRn (reseptor Fc neonatal). [21] Oleh kerana IgM, IgD, IgE dan IgA tidak melintasi plasenta, ia hampir tidak dapat dikesan semasa lahir. Sebilangan IgA disediakan oleh susu ibu. Antibodi yang diperoleh secara pasif ini dapat melindungi bayi yang baru lahir sehingga 18 bulan, tetapi tindak balasnya biasanya berumur pendek dan mempunyai pertalian yang rendah. [20] Antibodi ini juga dapat menghasilkan tindak balas negatif. Sekiranya kanak-kanak terdedah kepada antibodi untuk antigen tertentu sebelum terdedah kepada antigen itu sendiri maka anak akan menghasilkan tindak balas yang lembap. Antibodi ibu yang diperoleh secara pasif boleh menyekat tindak balas antibodi terhadap imunisasi aktif. Begitu juga, tindak balas sel-T terhadap vaksinasi berbeza pada kanak-kanak berbanding orang dewasa, dan vaksin yang mendorong tindak balas Th1 pada orang dewasa tidak dengan cepat memberikan tindak balas yang sama pada bayi baru lahir. [20] Antara enam dan sembilan bulan setelah kelahiran, sistem imun kanak-kanak mula bertindak balas dengan lebih kuat terhadap glikoprotein, tetapi biasanya tidak ada peningkatan yang nyata dalam tindak balas mereka terhadap polisakarida sehingga mereka berusia sekurang-kurangnya satu tahun. Ini boleh menjadi alasan untuk jangka masa yang berbeza yang terdapat dalam jadual vaksinasi. [22] [23]

Semasa remaja, tubuh manusia mengalami pelbagai perubahan fizikal, fisiologi dan imunologi yang dicetuskan dan dimediasi oleh hormon, yang mana yang paling ketara pada wanita adalah 17-β-estradiol (estrogen) dan, pada lelaki, adalah testosteron. Estradiol biasanya mula bertindak sekitar umur 10 tahun dan testosteron beberapa bulan kemudian. [24] Terdapat bukti bahawa steroid ini tidak hanya bertindak secara langsung pada ciri-ciri seksual primer dan sekunder tetapi juga berpengaruh pada pengembangan dan pengaturan sistem kekebalan tubuh, [25] termasuk peningkatan risiko mengembangkan autoimun baligh dan pasca-pubertas. . [26] Terdapat juga beberapa bukti bahawa reseptor permukaan sel pada sel B dan makrofag dapat mengesan hormon seks dalam sistem. [27]

Hormon seks wanita 17-β-estradiol telah terbukti mengatur tahap tindak balas imunologi, [28] sementara beberapa androgen lelaki seperti testosteron nampaknya menekan tindak balas tekanan terhadap jangkitan. Androgen lain, bagaimanapun, seperti DHEA, meningkatkan tindak balas imun. [29] Seperti pada wanita, hormon seks lelaki nampaknya mempunyai lebih banyak kawalan terhadap sistem kekebalan tubuh semasa akil baligh dan selepas baligh daripada sepanjang kehidupan dewasa lelaki.

Perubahan fizikal semasa akil baligh seperti penglibatan timus juga mempengaruhi tindak balas imunologi. [30]

Ekoimunologi, atau imunologi ekologi, meneroka hubungan antara sistem imun organisma dan persekitaran sosial, biotik dan abiotiknya.

Penyelidikan ekimimunologi yang lebih baru telah menumpukan pada pertahanan patogen tuan rumah yang secara tradisional dianggap "bukan imunologi", seperti penghindaran patogen, rawatan diri, pertahanan yang dimediasi oleh symbiont, dan pertukaran fekunditi. [31] Kekebalan tingkah laku, frasa yang dicipta oleh Mark Schaller, secara khusus merujuk kepada pendorong penghindaran patogen psikologi, seperti rasa jijik yang ditimbulkan oleh rangsangan yang ditemui di sekeliling individu yang dijangkiti patogen, seperti bau muntah. [32] Secara lebih luas, kekebalan ekologi "tingkah laku" telah ditunjukkan pada pelbagai spesies. Contohnya, rama-rama Monarch sering bertelur pada spesies susu racun tertentu apabila dijangkiti parasit. Toksin ini mengurangkan pertumbuhan parasit keturunan Monarch yang dijangkiti. Walau bagaimanapun, apabila kupu-kupu Monarch yang tidak dijangkiti dipaksa untuk memberi makan hanya tumbuhan beracun ini, mereka mengalami kos yang lebih baik kerana jangka hayat berkurang berbanding dengan kupu-kupu Monarch yang tidak dijangkiti. [33] Ini menunjukkan bahawa bertelur pada tumbuhan toksik adalah tingkah laku yang mahal dalam Monarchs yang mungkin telah berkembang untuk mengurangkan keterukan jangkitan parasit. [31]

Pertahanan yang dimediasi oleh Symbiont juga dapat diwariskan di seluruh generasi tuan rumah, walaupun asas langsung bukan genetik untuk penularannya. Aphids, misalnya, bergantung pada beberapa simbion yang berbeza untuk pertahanan dari parasit utama, dan secara vertikal dapat memancarkan simbionnya dari induk ke keturunan. [34] Oleh itu, simbol yang berjaya memberikan perlindungan dari parasit lebih cenderung diserahkan kepada keturunan tuan rumah, yang memungkinkan bersama dengan parasit menyerang tuan rumah dengan cara yang serupa dengan imuniti tradisional.

Penggunaan komponen atau antigen sistem imun untuk mengubati penyakit atau gangguan dikenali sebagai imunoterapi. Imunoterapi paling biasa digunakan untuk merawat alahan, gangguan autoimun seperti penyakit Crohn dan arthritis rheumatoid, dan kanser tertentu. Imunoterapi juga sering digunakan pada imunosupresif (seperti pesakit HIV) dan orang yang menderita kekurangan imun yang lain. Ini termasuk faktor pengawalseliaan seperti IL-2, IL-10, GM-CSF B, IFN-α.

Kekhususan ikatan antara antibodi dan antigen telah menjadikan antibodi sebagai alat yang sangat baik untuk mengesan bahan dengan pelbagai teknik diagnostik. Antibodi khusus untuk antigen yang diinginkan dapat disatukan dengan label isotop (radio) atau pendarfluor atau dengan enzim pembentuk warna untuk mengesannya. Walau bagaimanapun, persamaan antara beberapa antigen boleh membawa kepada positif palsu dan ralat lain dalam ujian sedemikian oleh antibodi yang bertindak balas silang dengan antigen yang bukan padanan tepat. [35]

Kajian mengenai interaksi sistem imun dengan sel barah boleh membawa kepada ujian diagnostik dan terapi untuk mencari dan memerangi barah. Imunologi berkenaan dengan ciri reaksi fisiologi keadaan imun.

Bidang imunologi ini dikhaskan untuk kajian aspek imunologi proses pembiakan termasuk penerimaan janin. Istilah ini juga telah digunakan oleh klinik kesuburan untuk mengatasi masalah kesuburan, keguguran berulang, kelahiran prematur dan komplikasi berbahaya seperti pra-eklampsia.

Imunologi sangat bereksperimen dalam amalan harian tetapi juga dicirikan oleh sikap teori yang berterusan. Banyak teori telah dikemukakan dalam imunologi dari akhir abad kesembilan belas hingga sekarang. Akhir abad ke-19 dan awal abad ke-20 menyaksikan pertempuran antara teori kekebalan "selular" dan "humoral". Menurut teori imuniti selular, yang diwakili oleh Elie Metchnikoff, ia adalah sel - lebih tepatnya, fagosit - yang bertanggungjawab untuk tindak balas imun.Sebaliknya, teori kekebalan humoral, yang dipegang oleh Robert Koch [36] dan Emil von Behring, [37] antara lain, menyatakan bahawa agen imun aktif adalah komponen larut (molekul) yang terdapat dalam "humor" organisma daripada selnya . [38] [39] [40]

Pada pertengahan 1950-an, Macfarlane Burnet, diilhamkan oleh cadangan yang dibuat oleh Niels Jerne, [41] merumuskan teori pemilihan klon (CST) imuniti. [42] Berdasarkan CST, Burnet mengembangkan teori bagaimana tindak balas imun dipicu mengikut perbezaan diri / bukan diri: konstituen "diri" (penyusun badan) tidak mencetuskan tindak balas imun yang merosakkan, sementara entiti "bukan diri" (contohnya, patogen, allograft) mencetuskan tindak balas imun yang merosakkan. [43] Teori ini kemudiannya diubah suai untuk mencerminkan penemuan baru mengenai histokompatibiliti atau pengaktifan "dua isyarat" kompleks sel T. [44] Teori kekebalan diri / bukan diri dan perbendaharaan kata diri / bukan diri telah dikritik, [40] [45] [46] tetapi tetap sangat berpengaruh. [47] [48]

Baru-baru ini, beberapa kerangka teori telah dicadangkan dalam imunologi, termasuk pandangan "autopoietic", [49] pandangan "imuniti kognitif", [50] "model bahaya" (atau "teori bahaya"), [45] dan "diskontinuiti" "teori. [51] [52] Model bahaya, yang disarankan oleh Polly Matzinger dan rakan-rakannya, sangat berpengaruh, menimbulkan banyak komen dan perbincangan. [53] [54] [55] [56]


Evolusi sistem imun pada manusia dari bayi hingga usia tua

Artikel ini mengulas perkembangan tindak balas imun melalui kehidupan bayi, bayi dan dewasa, termasuk kehamilan, berakhir dengan penurunan usia tua. Sebuah gambar muncul dari seorang anak yang dilahirkan dengan sistem imun yang belum matang, bawaan dan adaptif, yang matang dan memperoleh ingatan ketika dia tumbuh. Ia kemudiannya merosot pada usia tua. Perubahan ini dipertimbangkan di samping risiko pelbagai jenis jangkitan, penyakit autoimun dan keganasan.

1. Pengenalan

Dan seorang lelaki pada masanya memainkan banyak peranan,

Perbuatannya berusia tujuh tahun.

Lebih daripada 1600 gen terlibat dalam tindak balas imun semula jadi dan adaptif [1]. Gen ini sangat penting untuk mengekalkan kehidupan di persekitaran yang bermusuhan. Namun sistem kekebalan tubuh masih belum matang semasa lahir dan harus berkembang selama hidup dengan pendedahan kepada pelbagai cabaran asing melalui masa kanak-kanak, melalui usia muda dan dewasa (termasuk kehamilan), hingga penurunan usia tua (gambar 1).

Rajah 1. (a) Tujuh umur wanita. (b) Graf skema bagi lebihan kematian akibat influenza bermusim atau pandemik sepanjang hayat seseorang individu diwakili sebagai bilangan kematian bagi setiap 1000 orang (diadaptasi daripada [2]). Perhatikan bahawa semasa kehamilan meningkatkan risiko selesema teruk, dalam pandemik yang teruk seperti tahun 1918/1919, terdapat juga kematian yang berlebihan pada orang dewasa muda yang sebelumnya tidak sihat. (c) Graf skematik lengan yang berbeza bagi tindak balas imun terhadap influenza sepanjang hayat seseorang individu.

2. Ontogeni sistem imun pada awal kehidupan

Meriah dan menerkam pelukan jururawat.

Dalam rahim, persekitaran janin menuntut agar sistem imun tetap bertoleransi terhadap alloantigen ibu. Selepas kelahiran, pendedahan besar-besaran terhadap antigen persekitaran, kebanyakannya berasal dari bakteria usus komensal, menuntut perubahan yang cepat untuk membuat tindak balas imun yang berbeza sesuai dengan kehidupan awal.

(a) Sistem imun semula jadi

Sistem imun bawaan menyediakan barisan pertahanan awal awal terhadap patogen yang menyerang. Sel-sel yang terlibat ialah neutrofil, monosit, makrofaj dan sel dendritik, yang semuanya berinteraksi dengan sistem imun adaptif. Sel-sel ini berkembang dan matang semasa hidup janin, tetapi pada masa yang berlainan, dan fungsi semua komponen imuniti bawaan lemah pada bayi baru lahir dibandingkan dengan kehidupan di kemudian hari.

Neutrofil matang terdapat pada akhir trimester pertama dan peningkatan jumlahnya meningkat, dirangsang oleh faktor perangsang granulosit-koloni, tidak lama sebelum kelahiran. Bilangan mereka kemudian kembali ke tahap yang stabil dalam beberapa hari, tetapi mereka menunjukkan fungsi bakteria yang lemah, tindak balas yang buruk terhadap rangsangan keradangan, penurunan lekatan pada sel endotel dan kemotaksis yang berkurang [3]. Kekurangan ini lebih ketara pada bayi prematur, yang juga mempunyai IgG dan pelengkap serum yang lebih rendah. Akibatnya, bayi yang baru lahir, dan terutamanya bayi pramatang, telah menjejas fungsi neutrofil [4], menyebabkan kanak-kanak itu berisiko mendapat jangkitan kuman.

Dalam bayi pramatang dan baru lahir, monosit dan makrofaj klasik juga tidak matang. Mereka telah mengurangkan ekspresi TLR4 [5] dengan jalur isyarat bawaan yang terganggu [6–8], mengakibatkan tindak balas sitokin berkurang dibandingkan dengan orang dewasa. Akibatnya, terdapat pembaikan tisu yang lemah, fagositosis berpotensi patogen terjejas dan rembesan molekul bioaktif yang lemah. Walau bagaimanapun, walaupun terdapat penurunan frekuensi makrofag paru pada bayi prematur dan bayi, tahap dewasa sel-sel ini dicapai dalam beberapa hari selepas kelahiran [9].

Berbanding dengan darah dari kanak-kanak atau orang dewasa, darah tali pusat mengandungi lebih sedikit sel dendritik jenis myeloid (mDC). Mereka mengekspresikan paras permukaan sel yang lebih rendah daripada kelas HLA II, CD80 dan CD86 daripada mDC dewasa [10]. Mereka mengeluarkan kepekatan rendah IL-12p70 sebagai tindak balas untuk mengaktifkan rangsangan semula jadi [11]. Oleh itu, tindak balas sel T1 dan CD8 berkurang berbanding dengan orang dewasa, yang berkorelasi dengan peningkatan kerentanan terhadap jangkitan yang disebabkan oleh virus, Mycobacterium tuberculosis dan Salmonella spp. Sebaliknya, mDC yang baru lahir dirangsang melalui TLR4 merembeskan kepekatan seperti dewasa sitokin pro-radang [12] yang menggalakkan tindak balas imun Th17.

Sel dendritik Plasmacytoid (pDC) mengeluarkan kepekatan tinggi interferon jenis I (IFN) sebagai tindak balas kepada rangsangan TLR7 dan TLR9 pada orang dewasa. Walau bagaimanapun, pDC yang baru lahir sangat terhad dalam mengeluarkan interferon α / β apabila terdedah kepada virus yang berbeza, walaupun menyatakan tahap TLR7 dan TLR9 yang serupa dengan orang dewasa [13]. Akibatnya, tindak balas imun semula jadi terhadap virus seperti virus pernafasan syncytial, virus herpes simplex dan sitomegalovirus adalah lemah berbanding dengan kemudiannya.

Sel pembunuh semulajadi (NK) pada orang dewasa menghalang replikasi dan penyebaran virus sebelum imuniti adaptif ditubuhkan [14]. Mereka diatur oleh reseptor penghambat yang mengenali HLA-A, B, C dan E, dan oleh itu menyumbang kepada toleransi diri. Pada kehamilan awal, sel NK adalah hipo-responsif terhadap sel sasaran yang tidak mempunyai molekul kelas I kompleks histokompatibiliti utama (MHC) (seperti trofoblas [15]) dan sangat terdedah kepada penindasan imun dengan mengubah faktor pertumbuhan-β (TGF-β). Fungsi sitolitik NK meningkat semasa kehamilan tetapi masih hanya separuh daripada tahap dewasa semasa kelahiran. Sel NK neonatal kurang responsif terhadap pengaktifan oleh IL-2 dan IL-15, dan menghasilkan kepekatan IFN-γ yang terhad. Walau bagaimanapun, ambang sel untuk pengaktifan adalah lebih rendah, yang memberikan beberapa perlindungan anti-virus [15].

Ketiga-tiga jalan bebas yang mengaktifkan sistem pelengkap sangat penting untuk menampung pertahanan dan keradangan. Komponen pelengkap memfasilitasi opsonisasi, merupakan bahan penarik kemoterapi untuk sel bawaan, menengahi lisis sel dan mempengaruhi pengeluaran antibodi. Kepekatan serum bayi yang baru lahir hampir semua komponen yang beredar adalah 10-80% lebih rendah daripada pada orang dewasa [16], dengan penurunan aktiviti biologi. Tahap pelengkap meningkat selepas kelahiran, dengan beberapa faktor serum mencapai kepekatan orang dewasa dalam sebulan (mis. Faktor B), tetapi yang lain berkembang dengan lebih perlahan [16]. Kerana bayi mempunyai kepekatan imunoglobulin yang rendah, fungsi efektor pelengkap bergantung pada jalur pengaktifan alternatif dan pengikatan lektin, yang dipicu oleh polisakarida dan endotoksin.

Secara keseluruhan, sistem kekebalan tubuh bawaan dilenyapkan semasa lahir, harga yang mungkin dibayar oleh janin bukan hanya untuk mentolerir antigen ibu yang tidak bersama tetapi juga untuk mengabaikan banyak tekanan dan pembentukan semula yang berlaku semasa perkembangan. Ini menjadikan bayi yang baru lahir, dan terutamanya bayi pramatang, agak mudah terdedah kepada jangkitan bakteria dan virus.

(b) Sistem imun adaptif

Sel T berkembang di timus, yang terbesar semasa lahir dan pada tahun-tahun pertama kehidupan. Sel T positif CD4 + dewasa dan CD8 + pertama kali dikesan pada timus pada minggu ke-15 dan banyak terdapat di pinggiran sebelum kelahiran [17,18]. Walau bagaimanapun, sel T neonatal berbeza dengan ketara dari sel dewasa, yang mencerminkan kehidupan janin, di mana pendedahan kepada antigen asing sebahagian besarnya terhad kepada alloantigen ibu yang tidak diwarisi. Fungsi sel T awal hayat berbeza daripada sel T dewasa. Sebagai contoh, walaupun sel CD4 + T naif janin bertindak balas dengan kuat kepada alloantigen, mereka cenderung untuk berkembang ke arah sel T Foxp3 + CD25 + pengawalseliaan (Treg) melalui pengaruh TGF-β [19], dan dengan itu secara aktif mendorong toleransi diri. Periferi Treg mewakili sekitar 3% daripada jumlah sel CD4 + T semasa lahir [20] dan sel-sel ini berterusan untuk jangka masa yang panjang [21], memberikan tindak balas imun awal hayat profil anti-radang [22].

Pengaktifan antigen asing sel T janin atau neonatal yang lewat menghasilkan tindak balas yang condong ke imuniti Th2 [23], yang diperkuat oleh sel dendritik neonatal dan ciri epigenetik [24,25]. Kekebalan sel T yang sangat awal dapat dicirikan oleh kereaktifan tolerogene, pengurangan allo-antigen dan tindak balas yang buruk terhadap antigen asing.

Pada bayi yang baru lahir, sebagai tambahan kepada sel T konvensional yang mengenali antigen peptida dalam konteks molekul MHC klasik, terdapat populasi sel T reseptor γ-T (TCR) -positif dan bawaan seperti T β positif TCR-positif. Ini termasuk sel iNKT yang cekap berfungsi yang cepat menghasilkan IFN, sel T (MAIT) invarian berkaitan mukosa [26] dan sel T naif yang merembeskan interleukin-8 (CXCL8) yang baru diterangkan yang merapatkan imuniti semula jadi dan adaptif [27]. Sel MAIT berkembang dalam timus, tetapi kematangannya boleh berlaku dalam tisu mukosa janin sebelum kolonisasi mikrob. Sel T penghasil CXCL8 menghasilkan fungsi efektor penting pada bayi baru lahir kerana mereka berpotensi mengaktifkan sel antimikroba dan sel γδ T. Mereka kelihatan sangat aktif pada penghalang mukosa pada bayi prematur dan bayi, walaupun frekuensi mereka menurun seiring bertambahnya usia. Berbeza dengan darah dewasa, di mana repertoir γδ TCR dihadkan, sel T γδ darah neonatal memaparkan pelbagai kombinasi rantai reseptor yang berubah dengan kehamilan [27]. Sel T γδ boleh menghasilkan sejumlah besar IFN-γ, selepas rangsangan poliklonal ringkas, mengimbangi ketidakmatangan tindak balas sel T jenis Th1 yang lebih klasik kepada jangkitan neonatal [28,29].

Dua jenis sel B timbul melalui laluan perkembangan yang berbeza [30]. Sel B1 secara spontan mengeluarkan IgM afinitas rendah dengan jarak spesifisiti antigen yang terhad (termasuk polisakarida bakteria biasa), mempunyai sedikit mutasi somatik dan berfungsi sebagai barisan pertahanan pertama [31]. Sel B1 mengeluarkan IL-10 dan TGF-β, dan dengan itu mendorong tindak balas Th2. Semasa kelahiran, sel B1 merangkumi 40% sel B darah periferal dan frekuensi ini tetap tinggi selama beberapa bulan [32]. Sel B konvensional (sel B2 yang ditunjuk) berasal dari keturunan limfoid biasa CD34 + multi-linage dan menghasilkan repertoir kekhususan imunoglobulin yang luas kerana ungkapan mereka mengenai transferase deoxynucleotidyl terminal, yang meningkatkan kepelbagaian dalam penyatuan segmen gen imunoglobulin V-D-J. Sel B biasanya terdapat di organ limfoid sekunder dan di sumsum tulang, di mana ia menyumbang kepada tindak balas humoral sistem imun adaptif.

Sebilangan besar tindak balas antibodi, termasuk kepada protein bakteria, polisakarida bakteria dan vaksin konjugat protein polisakarida-protein, bergantung pada bantuan sel-T. Mereka bergantung pada interaksi antara TCR dan penglibatan reseptor bersama termasuk ligan CD28 dan CD40 pada Th2 atau sel pembantu T folikel dengan pasangan pengikat HLA-peptida, CD80/86 dan CD40 yang sepadan pada sel B khusus antigen. Walau bagaimanapun, sel B neonatal menyatakan tahap rendah reseptor bersama ini, yang membatasi keupayaan mereka untuk bertindak balas [33]. Tambahan pula, tahap rendah reseptor untuk pelengkap serpihan C3d (CD21) menghalang tindak balas kepada kompleks polisakarida-pelengkap [34]. Bersama-sama, ciri-ciri ini menyumbang kepada tindak balas imun humoral yang tumpul dengan pertukaran kelas imunoglobulin yang tidak lengkap [35], walaupun sel memori B dihasilkan [36]. Sel B dari neonatus dan bayi berusia kurang dari 2 bulan menunjukkan penurunan hiperutasi somatik berbanding dengan orang dewasa, sehingga mengehadkan kematangan afinitas antibodi [37]. Akhirnya, terdapat kegagalan sel stroma sumsum tulang awal kehidupan untuk menyokong kelangsungan hidup dan pembezaan plasmablas jangka panjang kepada sel plasma, sehingga mana-mana antibodi IgG yang timbul dengan cepat merosot selepas imunisasi, tidak seperti pada kanak-kanak dan orang dewasa yang lebih tua [38]. Oleh itu, kecekapan sistem imun adaptif untuk bertindak balas terhadap antigen yang bergantung pada sel-T lebih awal terganggu pada neonatus berbanding dengan kanak-kanak dan orang dewasa yang lebih tua. Tingkah laku fisiologi ini sangat relevan dengan program vaksinasi. Bersama-sama dengan imuniti semula jadi yang terjejas, tindak balas Th1 dan antibodi yang lemah menjelaskan mengapa kematian neonatal boleh menjadi tinggi dalam keadaan pendedahan patogen yang meningkat.

3. Dari kecil hingga dewasa

Kemudian, budak sekolah yang merengek dengan begnya

Dan wajah pagi yang bersinar, merayap seperti siput

Anak manusia muda, walaupun sistem imun bawaan dan adaptif mulai matang, berisiko mendapat banyak virus patogen, bakteria, kulat dan parasit. Walaupun begitu, dia berpeluang bertahan hidup di negara maju. Sebelum terdapat pemakanan, kebersihan dan vaksinasi yang menyeluruh, terdapat kematian yang tinggi pada bayi dan anak kecil. Pada tahun 1900, kadar kematian bayi di UK adalah 140 per 1000, jatuh ke 7 per 1000 pada tahun 2000 [39]. Pengurangan kematian ini secara proporsional lebih besar pada bayi dan kanak-kanak berbanding dengan kumpulan umur yang lain [40]. Pencegahan dan kawalan jangkitan yang lebih baik menyumbang sebahagian besar musim gugur ini. Walau bagaimanapun, di banyak negara, kadar kematian bayi kekal melebihi 50 setiap 1000, memberikan beberapa petunjuk tentang tekanan evolusi yang mesti memilih sistem imun pelindung yang berfungsi. Tambahan pula, tekanan seperti itu telah memilih polimorfisme genetik ekstrem dalam MHC, yang melalui penyampaian peptida ke sel T dan sel NK adalah pengatur utama hampir semua tindak balas imun.

Sistem imun secara beransur-ansur matang semasa bayi. Perlindungan awal yang kritikal terhadap banyak penyakit berjangkit yang sebelumnya dialami oleh ibu diberikan oleh antibodi IgG pasif yang dipindahkan dari ibu secara transplasenta dan dalam susu. Sebaik sahaja ia hilang, kanak-kanak kecil menjadi lebih terdedah kepada jangkitan, walaupun pada masa itu lebih baik dipersenjatai dengan sistem imun semula jadi dan adaptif yang matang. Risiko kini jauh dikurangkan oleh vaksinasi, yang merangsang tindak balas imun pelindung dalam sistem imun yang matang. Walaupun begitu, kanak-kanak masih boleh mendapat jangkitan virus, bakteria dan parasit yang harus ditentang dan dikawal oleh tindak balas imun. Selain mendorong pemulihan, rangsangan antigen seperti itu menghasilkan memori imunologi [41,42]. Oleh itu, dari masa ke masa, perlindungan yang diberikan oleh tindak balas imun meningkat, dan orang dewasa muda mengalami lebih sedikit jangkitan. Pengumpulan memori imunologi ini adalah ciri yang berkembang bagi tindak balas imun adaptif. Ingatan berterusan sehingga usia tua [41] tetapi kemudian boleh pudar.

Selain jangkitan dan vaksinasi, bayi yang baru lahir terdedah kepada antigen lain. Dia berasal dari persekitaran yang agak steril di utero dan kemudiannya cepat terdedah kepada pelbagai mikroba [43]. Pendedahan besar pertama kepada bakteria adalah semasa laluan melalui saluran kelahiran, dan kemudian sebaik sahaja dia membuat sentuhan mulut, kulit dan pernafasan dengan bahagian luar. Sejak itu, pendedahan kepada mikroorganisma berterusan. Sebilangan besar bakteria yang menjajah usus dan mukosa lain penting untuk kehidupan yang sihat, termasuk pencernaan makanan dan pengambilan nutrien penting. Mereka juga memberi kesan kepada perkembangan sistem imun [44].

Kira-kira 20% daripada semua limfosit berada di dalam usus [45], terdedah kepada banyak kemungkinan imunogen asing. Sel-sel imun usus memantau batas dengan sumber jangkitan yang berpotensi berbahaya. Bakteria usus mempengaruhi perkembangan sel Th17 [46], Treg sel [47] dan sel memori T [48–50]. Semasa lahir, hampir semua sel T membawa glikoprotein CD45RA, tipikal sel T naif, yang tidak pernah menemui antigen asing. Terdapat juga T yang agak banyakregs dalam sel CD4RA CD4RA negatif. Semasa zaman kanak-kanak, Treg bilangan sel menurun, dan memori Th1, Th17 dan Th2 sel secara beransur-ansur meningkat untuk menyamai bilangan sel T yang naif [51]. Walaupun beberapa sel T ingatan ini boleh dirangsang oleh jangkitan dengan patogen tertentu dan oleh vaksinasi, kebanyakannya mungkin dihasilkan oleh mikrobiom, bukan sahaja dalam usus tetapi juga dalam saluran pernafasan dan kulit. Sel T memori prima ini boleh bertindak balas kepada jangkitan berikutnya melalui tindak balas silang [48,52,53]. Sebagai contoh, orang dewasa yang tidak pernah terdedah kepada HIV-1 mempunyai sel T memori di repertoar mereka yang bertindak balas dengan peptida HIV yang ditunjukkan pada permukaan sel oleh protein HLA sel T ini kemungkinan akan terbangun semula sekiranya jangkitan HIV berlaku [48,50] , sama seperti mikrob lain [52]. Reaktiviti silang timbul dari peptida pendek (8-15 asid amino) diskrit (epitop) yang sesuai dengan alur pengikat peptida pada molekul HLA kelas I atau II di permukaan sel dan kemudian dikenali oleh sel T. Dalam jujukan mikrobiom, terdapat banyak padanan sempurna dan hampir sempurna kepada epitop peptida virus yang diketahui, seperti yang daripada HIV-1 [48,50]. Ini dengan mudah bertanggungjawab untuk menghasilkan sel T memori yang khusus untuk epitop patogen yang tidak pernah ditemui orang itu.

Bakteria filamen tersegmentasi dalam usus diperlukan untuk pengembangan sel Th17 [47] dan Clostridium spp. mendorong T kolonreg sel [54,55]. Tikus bebas kuman mempunyai kecacatan imunologi, termasuk tompok Peyers yang lebih sedikit, folikel limfoid yang lebih kecil dan pusat germinal yang tidak normal dalam tisu limfoid usus kecil [56]. Kekurangan imun ini boleh diperbetulkan dalam beberapa hari dengan menambahkan seekor tikus dengan flora usus normal ke dalam sangkar haiwan bebas kuman [56,57]. Oleh itu, data haiwan menyokong tanggapan bahawa mikrobiom membentuk perkembangan kedua-dua sel memori T dan B.

Kejadian serupa berlaku untuk sel B. Antigen karbohidrat kumpulan darah ABO bertindak balas silang dengan antigen bakteria usus dan merangsang tindak balas antibodi IgM. Antibodi terhadap protein gp41 HIV-1 mungkin berasal dari sel B yang reseptor antibodi bertindak balas dengan protein dalam Escherichia coli [58].

Semasa kanak-kanak membesar, repertoar imun juga dibentuk oleh jangkitan dan vaksinasi yang berlanjutan [59].Jangkitan patogen dapat didokumentasikan oleh penyakit simtomatik yang dialami oleh anak atau orang dewasa, tetapi untuk banyak virus, seperti influenza, jangkitan mungkin subklinis, tetapi masih mencukupi untuk merangsang atau meningkatkan tindak balas imun [60]. Secara amnya, perlindungan yang diberikan oleh tindak balas imun, baik oleh antibodi dan sel T, sangat kuat. Kebanyakan jangkitan kanak-kanak berlaku sekali sahaja dan kemudian perlindungan adalah sepanjang hayat.

Pengekalan memori sel B jangka panjang adalah luar biasa memandangkan imunoglobulin IgG mempunyai separuh hayat. dalam vivo kira-kira 25 hari [61]. Sel plasma penghasil antibodi yang berkembang semasa tindak balas imun berhijrah ke sumsum tulang, di mana ia berumur sangat lama. Di samping itu, mungkin terdapat penjanaan semula sel B memori yang berterusan yang bersentuhan dengan antigen yang berterusan dan sel T penolong. Antigen partikulat bertahan selama bertahun-tahun di kelenjar getah bening, yang dipegang oleh sel dendritik folikular [62]. Kegigihan antigen dan antigen reaktif silang mungkin membantu menjaga sel B ini tetap hidup, membahagi sesekali dan merembeskan antibodi.

Sungguh mengagumkan bahawa seorang ibu boleh memindahkan antibodi yang mencukupi untuk melindungi bayinya apabila dia dijangkiti 20-30 tahun sebelum ini. Penghantaran perlindungan antibodi pelindung daripada ibu kepada anaknya adalah sangat penting, terutamanya dalam persekitaran di mana 15% atau lebih bayi dan kanak-kanak mati akibat jangkitan. Secara paradoks, seorang ibu yang mengelak jangkitan kanak-kanak yang berbahaya, melalui imuniti kumpulan, sebenarnya boleh meletakkan anaknya dalam risiko kerana tidak dapat memindahkan antibodi pelindung tertentu.

Terdapat sejumlah besar jangkitan kronik tanpa gejala, kebanyakannya virus, yang mencetuskan tindak balas imun. Contohnya ialah virus cytomegalo (CMV), virus Epstein-Barr (EBV) dan Mycobacterium tubercolosis (Mtb), tetapi senarai penuh adalah panjang dan berkembang [63]. EBV, CMV dan Mtb mencetuskan tindak balas sel T CD4 dan CD8 yang sangat kuat pada manusia. Tindak balas sel T CD8 khusus CMV boleh mengakibatkan pengembangan sel T oligoklonal mencapai lebih daripada 10% sel T CD8 yang beredar. Sel T ini penting kerana mereka mengawal virus dan penipisannya, misalnya dengan terapi imunosupresif, dapat mengaktifkan jangkitan (mis. Mtb, EBV, CMV), dengan akibat yang dahsyat.

Evolusi tindak balas antibodi dalam limfosit B telah dikaji di tempat lain secara terperinci [64]. Secara ringkasnya, sel B naif dengan reseptor antibodi khusus untuk imunogen mengikat antigen di pusat germinal nodus limfa dan menerima isyarat separa. Antigen terikat dihayati dan dicerna dalam lisosom. Beberapa peptida yang terhasil mengikat pada molekul kelas II HLA sel tersebut dan kemudian dibentangkan pada permukaan sel di mana sel pembantu folikel T dengan reseptor sel T yang sesuai bertindak balas dan menyampaikan isyarat lanjut, termasuk IL-21, kepada sel B. Isyarat ini mencetuskan pembelahan sel B, pertukaran kelas gen antibodi dan hipermutasi somatik. Sel B yang mengekspresikan antibodi bermutasi yang mengikat imunogen dengan pertalian yang lebih tinggi kemudian disukai. Pemilihan untuk antibodi pengikat yang lebih baik berterusan selama beberapa bulan, akhirnya menghasilkan antibodi pertalian tinggi yang datang daripada gen garis kuman yang sangat bermutasi. Antibodi pertalian tinggi lebih berkesan untuk meneutralkan atau menentang mikrob penceroboh dan produk patogennya.

Proses hipermutasi somatik tidak berlaku dalam sel T, walaupun ia mempunyai gen reseptor sel T seperti antibodi, kerana tiada kelebihan mempunyai reseptor sel T pertalian tinggi. Reseptor sel T yang mengikat kompleks peptida-HLA pada sel pembentang antigen mempunyai pertalian yang rendah. Ia dipertingkatkan oleh beberapa pasangan ko-reseptor-ligan yang tidak spesifik antigen, memberikan sel T isyarat untuk membahagi dan berfungsi.

Hasil daripada cabaran imun, sel T dan B yang bertindak balas dapat berkembang secara sementara ke bilangan yang sangat tinggi [65], kadang-kadang lebih daripada 10% daripada semua sel T yang beredar, tetapi sel-sel ini menurun dengan cepat akibat kematian sel yang disebabkan oleh pengaktifan dan dari penurunan dalam jangka masa yang lebih lama. Oleh itu, apabila patogen dikawal dan hilang, beberapa sel T dan B memori kekal lama dalam jumlah yang jauh melebihi bilangan sel T naif dan 'ingatan naif' yang ada sebelum jangkitan.

Apabila individu itu semakin tua, dia mengembangkan himpunan yang berkembang terdiri daripada sel T dan B memori yang dicetuskan oleh jangkitan dan vaksinasi terdahulu, tetapi juga himpunan ingatan naif yang dibentuk oleh pendedahan kepada mikrobiom, antigen makanan dan antigen yang disedut. Memandangkan kerumitan besar repertoir sel T dan B dan unsur stokastik yang besar dalam memilih sel mana yang akan bertindak balas kepada rangsangan yang diberikan, dan mutasi somatik dalam sel B, komposisi yang tepat akan berbeza dalam setiap individu, walaupun dalam kembar monozigotik [ 66]. Tambah kepada kebolehubahan genetik yang besar ini dalam cara individu bertindak balas, ditentukan oleh gen HLA yang sangat polimorfik [67] dan oleh gen imuniti semula jadi, dan tidak menghairankan bahawa tindak balas imun mana-mana orang dewasa tunggal berbeza dengan ketara.

(a) Kehamilan

Di luar skop tinjauan ini untuk meneroka imunologi kehamilan secara terperinci (dikaji dalam [68,69]). Walau bagaimanapun, pembiakan yang berjaya adalah kepentingan evolusi utama dan terdapat isu imunologi. Bagaimana bayi baru lahir mengekalkan mekanisme yang mana janin meminimumkan tindak balas imunnya kepada ibu telah dibincangkan di atas. Teka-teki yang lebih besar ialah bagaimana ibu bertolak ansur dengan cantuman separa alogenik tanpa menolaknya dan tanpa imunosupresi yang diperlukan untuk menerima pemindahan organ [70]. Terdapat ciri-ciri pada antara muka ibu trofoblas di tapak implantasi awal dan dalam plasenta yang menumbangkan tindak balas imun penolakan rasuah biasa. Ini termasuk ekspresi hanya antigen HLA bukan polimorfik bukan klasik pada trofoblas [71], penindasan imun tempatan yang dimediasi oleh sel NK yang menyusup [72], monosit dan sel pengawalseliaan T [69,73], dan perencatan pengaktifan sel T oleh katabolisme tryptophan [74]. Sekitar masa implantasi, tindak balas keradangan tempatan membentuk tapak plasenta yang stabil [68]. Terdapat bukti bahawa ibu mengubah keseimbangan tindak balas sel Tnya kepada Th2 dan bukannya Th1 [68]. Oleh itu, wanita hamil boleh menunjukkan pengampunan penyakit autoimun [75], dan lebih terdedah kepada komplikasi teruk influenza [76] dan beberapa jangkitan lain. Modulasi imun ini, yang diperlukan untuk kesejahteraan janin, kadang-kadang boleh membahayakan ibu.

(b) Keganasan dan autoimun

Peranan utama sistem imun mungkin untuk melindungi daripada jangkitan. Peranan lain seperti pemusnahan sel bermutasi mungkin sangat penting, walaupun pada usia tua selepas pembiakan. Banyak tumor mematikan sel T yang khusus untuk antigen tumor dengan mengikat reseptor ‘check-point’ seperti PD-1 atau CTLA4, dan rawatan baru yang menyekat interaksi reseptor-ligan ini mempunyai potensi terapi yang besar [77,78]. Walau bagaimanapun, kesan sampingan terapi sedemikian dan pemindahan pasif sel T anti-kanser termasuk tindak balas autoimun, mencadangkan keseimbangan antara tindak balas anti-imun diri yang menghalang kanser dan menyebabkan autoimun [79]. Dalam kehidupan dewasa, keseimbangan biasanya berfungsi, tetapi satu pertiga daripada manusia Barat menghidap kanser, biasanya di kemudian hari, manakala 5-10% mengalami penyakit autoimun klinikal, jadi keseimbangannya ditetapkan dengan baik dan mungkin berubah dari semasa ke semasa. Sistem imun yang semakin pudar pada usia tua (lihat di bawah) boleh memperbaiki autoimun tetapi dengan mengorbankan peningkatan risiko kanser.

Mikroorganisma menyebabkan kira-kira satu perempat daripada semua kanser (cth. EBV, virus hepatitis B dan C, virus papilloma manusia dan Helicobacter pylori). Tindak balas sel T tertentu biasanya menahan mikrob ini dalam kawalan. Namun, jika imuniti terganggu melalui penuaan (lihat di bawah), terapi imunosupresif atau jangkitan tertentu, terutama HIV-1, barah ini muncul [80].

Oleh itu, setelah mengembangkan tindak balas imun yang berkesan sepenuhnya pada awal kanak-kanak, ini menjadi semakin matang kerana ingatan berkumpul dan menjaga kesihatan individu semasa tempoh kritikal kehidupan, termasuk melahirkan anak. Ia bukan sahaja melindungi daripada jangkitan yang boleh membawa maut tetapi juga mengawal beberapa jangkitan yang berterusan, beberapa daripadanya berpotensi menyebabkan kanser. Ia juga boleh menangani sel mutan yang berpotensi menjadi malignan. Ia boleh menjadi terlalu reaktif dan menyebabkan penyakit autoimun atau alahan, harga yang dibayar untuk manfaat keseluruhan.


Kandungan

Teknik yang digunakan dalam imunologi untuk pemodelan mempunyai pendekatan kuantitatif dan kualitatif, di mana kedua-duanya mempunyai kelebihan dan kekurangan. Model kuantitatif meramalkan parameter kinetik tertentu dan kelakuan sistem pada titik masa atau titik tumpuan tertentu. Kelemahannya adalah bahawa ia hanya dapat diterapkan pada sebilangan kecil reaksi dan pengetahuan sebelumnya tentang beberapa parameter kinetik diperlukan. Sebaliknya, model kualitatif dapat mempertimbangkan lebih banyak reaksi tetapi sebagai gantinya mereka memberikan lebih sedikit perincian mengenai kinetik sistem. Satu-satunya persamaan ialah kedua-dua pendekatan kehilangan kesederhanaan dan menjadi tidak berguna apabila bilangan komponen meningkat secara drastik. [4]

Model Persamaan Pembezaan Biasa Edit

Persamaan pembezaan biasa (ODEs) digunakan untuk menerangkan dinamik sistem biologi. ODE digunakan pada skala mikroskopik, mesoskopik dan makroskopik untuk memeriksa pembolehubah berterusan. Persamaan mewakili evolusi masa pembolehubah yang diperhatikan seperti kepekatan protein, faktor transkripsi atau bilangan jenis sel. Mereka biasanya digunakan untuk memodelkan sinapsis imunologi, pengecaman mikroba dan penghijrahan sel. Selama 10 tahun terakhir, model-model ini telah digunakan untuk mengkaji kepekaan TCR terhadap agonis ligan dan peranan CD4 dan CD8 reseptor bersama.
Kadar kinetik persamaan ini diwakili oleh kadar pengikatan dan pemisahan spesies yang berinteraksi. Model-model ini dapat membentangkan kepekatan dan keadaan mantap setiap molekul yang berinteraksi dalam rangkaian. Model ODE ditakrifkan oleh persamaan linear dan bukan linear, di mana yang bukan linear digunakan lebih kerap kerana ia lebih mudah untuk disimulasikan pada komputer (dalam silico) dan untuk menganalisis. Had model ini ialah untuk setiap rangkaian, kinetik setiap molekul perlu diketahui supaya model ini boleh digunakan. [5]

Model ODE digunakan untuk memeriksa bagaimana antigen mengikat reseptor sel B. Model ini sangat kompleks kerana diwakili oleh 1122 persamaan dan enam protein isyarat. Alat perisian yang digunakan untuk penyelidikan ialah BioNetGen. [6] Hasil model adalah mengikut dalam vivo eksperimen. [7]

Virus Epstein-Barr(EBV) telah dimodelkan secara matematik dengan 12 persamaan untuk menyiasat tiga hipotesis yang menerangkan kejadian mononukleosis yang lebih tinggi pada orang muda. Selepas menjalankan simulasi berangka, hanya dua hipotesis pertama disokong oleh model. [8]

Model Persamaan Pembezaan Separa Edit

Model persamaan pembezaan separa (PDE) adalah versi lanjutan dari model ODE, yang menggambarkan evolusi masa setiap pemboleh ubah dalam masa dan ruang. PDE digunakan pada tahap mikroskopik untuk memodelkan pemboleh ubah berterusan dalam penginderaan dan pengiktirafan jalur patogen. Mereka juga digunakan untuk pemodelan fisiologi [9] untuk menerangkan bagaimana protein berinteraksi dan di mana pergerakannya diarahkan dalam sinaps imunologi. Derivatif ini adalah separa kerana ia dikira berkenaan dengan masa dan juga berkenaan dengan ruang. Kadangkala pembolehubah fisiologi seperti umur dalam pembahagian sel boleh digunakan dan bukannya pembolehubah spatial. Membandingkan model PDE, yang mengambil kira taburan spatial sel, dengan ODE, PDE secara pengiraan lebih menuntut. Dinamik spatial adalah aspek penting dalam isyarat sel kerana ia menerangkan pergerakan sel dalam petak tiga dimensi. Sel T bergerak di kelenjar getah bening tiga dimensi sementara TCR terletak di permukaan membran sel dan oleh itu bergerak dalam petak dua dimensi. [10] Pembahagian spasial protein penting terutama pada rangsangan sel T, ketika sinaps imunologi dibuat, oleh itu model ini digunakan dalam sebuah kajian di mana sel T diaktifkan oleh peptida agonis yang lemah. [11]

Model Stochastic berasaskan zarah Edit

Model stokastik berasaskan zarah diperoleh berdasarkan dinamik model ODE. Apa yang membezakan model ini daripada yang lain, ia menganggap komponen model sebagai pembolehubah diskret, tidak berterusan seperti yang sebelumnya. Mereka memeriksa zarah pada tahap mikroskopik dan mesoskopik dalam laluan transduksi khusus imun dan interaksi sel-kanser imun, masing-masing. Dinamik model ditentukan oleh proses Markov, yang dalam kes ini, menyatakan kebarangkalian setiap keadaan yang mungkin dalam sistem pada masa dalam bentuk persamaan pembezaan. Persamaan sukar diselesaikan secara analitis, jadi simulasi di komputer dilakukan sebagai skema Monte Carlo kinetik. Simulasi biasanya dilakukan dengan algoritma Gillespie, yang menggunakan pemalar tindak balas yang berasal dari pemalar kadar kinetik kimia untuk meramalkan sama ada tindak balas akan berlaku. Simulasi stokastik lebih memerlukan pengiraan dan oleh itu saiz dan skop model adalah terhad.

Simulasi stokastik digunakan untuk menunjukkan bahawa protein Ras, yang merupakan molekul isyarat penting dalam sel T, boleh mempunyai bentuk aktif dan tidak aktif. Ia memberikan gambaran kepada populasi limfosit yang apabila dirangsang mempunyai subpopulasi aktif dan tidak aktif. [12]

Reseptor bersama mempunyai peranan penting dalam peringkat terawal pengaktifan sel T dan simulasi stokastik digunakan untuk menerangkan interaksi serta memodelkan sel yang berhijrah dalam nodus limfa. [13]

Model ini digunakan untuk mengkaji percambahan sel T dalam sistem limfoid. [14]

Model berasaskan ejen Edit

Pemodelan berasaskan agen (ABM) adalah sejenis pemodelan di mana komponen sistem yang diperhatikan, diperlakukan sebagai agen diskrit dan mewakili molekul atau sel individu. Komponen - agen, yang dipanggil dalam sistem ini, boleh berinteraksi dengan agen lain dan persekitaran. ABM berpotensi untuk memerhati acara pada peringkat berbilang skala dan semakin popular dalam disiplin lain. Ia telah digunakan untuk memodelkan interaksi antara sel T CD8+ dan sel Beta dalam Diabetes I [15] dan memodelkan penggulungan dan pengaktifan leukosit. [16]

Model Boolean Edit

Model logik digunakan untuk memodelkan kitaran hidup sel, sinaps imun, pengecaman patogen dan kemasukan virus pada tahap mikroskopik dan mesoskopik. Tidak seperti model ODE, perincian mengenai kinetik dan kepekatan spesies yang berinteraksi tidak diperlukan dalam model logistik. Setiap spesies biokimia dinyatakan sebagai simpul dalam rangkaian dan boleh mempunyai bilangan keadaan diskrit yang terbatas, biasanya dua, misalnya: ON / OFF, tinggi / rendah, aktif / tidak aktif. Biasanya, model logik, dengan hanya dua keadaan dianggap sebagai model Boolean. Apabila molekul berada dalam keadaan OFF, ini bermakna molekul itu tidak hadir pada tahap yang cukup tinggi untuk membuat perubahan dalam sistem, bukannya ia mempunyai kepekatan sifar. Oleh itu, apabila ia berada dalam keadaan ON ia telah mencapai jumlah yang cukup tinggi untuk memulakan tindak balas. Kaedah ini mula diperkenalkan oleh Kauffman. Had model ini ialah ia hanya boleh memberikan anggaran kualitatif sistem dan ia tidak dapat memodelkan peristiwa serentak dengan sempurna. [17]

Kaedah ini telah digunakan untuk meneroka laluan khas dalam sistem kekebalan tubuh seperti pematangan pertalian dan hiperutasi dalam sistem imun humoral [18] dan toleransi terhadap faktor-faktor reumatoid patologi. [19] Alat simulasi yang menyokong model ini adalah DDlab, [20] Cell-Devs [21] dan IMMSIM-C. IMMSIM-C digunakan lebih kerap daripada yang lain, kerana ia tidak memerlukan pengetahuan dalam bidang pengaturcaraan komputer. Platform ini tersedia sebagai aplikasi web awam dan mendapati penggunaan dalam kursus imunologi sarjana muda di pelbagai universiti (Princeton, Genoa, dll.). [22]

Untuk pemodelan dengan carta negeri, hanya Rhapsody telah digunakan setakat ini dalam imunologi sistem. Ia boleh menterjemahkan carta negeri ke dalam kod Java dan C++ boleh laku.

Kaedah ini juga digunakan untuk membina model Jangkitan Virus Influenza. Sebilangan hasil tidak sesuai dengan makalah penelitian sebelumnya dan jaringan Boolean menunjukkan bahawa jumlah makrofag yang diaktifkan meningkat untuk tikus muda dan tua, sementara yang lain menunjukkan bahawa ada penurunan. [23]

SBML (Sistem Markup Biologi Sistem) seharusnya hanya meliputi model dengan persamaan pembezaan biasa, tetapi baru-baru ini ia ditingkatkan sehingga model Boolean dapat diterapkan. Hampir semua alat pemodelan serasi dengan SBML. Terdapat beberapa lagi pakej perisian untuk pemodelan dengan model Boolean: BoolNet, [24] GINsim [25] dan Cell Collective. [26]

Untuk memodelkan sistem dengan menggunakan persamaan pembezaan, alat komputer perlu melaksanakan pelbagai tugas seperti pembinaan model, penentukuran, pengesahan, analisis, simulasi dan visualisasi. Tidak ada satu alat perisian yang memenuhi kriteria yang dinyatakan, jadi berbilang alatan perlu digunakan. [27]

GINsim Edit

GINsim [28] adalah alat komputer yang menghasilkan dan mensimulasikan rangkaian genetik berdasarkan pemboleh ubah diskrit. Berdasarkan grafik peraturan dan parameter logik, GINsim [29] mengira evolusi temporal sistem yang dikembalikan sebagai Graf Peralihan Negeri (STG) di mana keadaan diwakili oleh nod dan peralihan oleh anak panah.
Ia digunakan untuk mengkaji bagaimana sel T bertindak balas apabila pengaktifan laluan TCR dan TLR5. Proses-proses ini diperhatikan secara berasingan dan gabungan. Pertama, peta molekul dan model logik untuk kedua-dua laluan TCR dan TLR5 telah dibina dan kemudian digabungkan. Peta molekul telah dihasilkan dalam CellDesigner [30] berdasarkan data daripada literatur dan pelbagai pangkalan data, seperti KEGG [31] dan Reactome. [32] Model logik telah dihasilkan oleh GINsim [33] di mana setiap komponen mempunyai nilai sama ada 0 atau 1 atau nilai tambahan apabila diubah suai. Aturan logik kemudian diterapkan pada setiap komponen, yang disebut simpul logik dalam rangkaian ini. Selepas penggabungan model akhir terdiri daripada 128 nod. Keputusan pemodelan adalah selaras dengan eksperimen, di mana ia ditunjukkan bahawa TLR5 adalah reseptor kostimulasi untuk sel T CD4+. [34]

Suntingan Boolnet

Boolnet [35] ialah pakej R yang mengandungi alatan untuk pembinaan semula, analisis dan visualisasi rangkaian Boolean. [36]

Suntingan Kolektif Sel

Kolektif Sel [37] ialah platform saintifik yang membolehkan saintis membina, menganalisis dan mensimulasikan model biologi tanpa merumuskan persamaan dan pengekodan matematik. Ia mempunyai komponen Pangkalan Pengetahuan yang dibangun di dalamnya yang memperluas pengetahuan entiti individu (protein, gen, sel, dll.) Menjadi model dinamik. Data adalah kualitatif tetapi mengambil kira hubungan dinamik antara spesies yang saling berinteraksi. Model disimulasikan dalam masa nyata dan semuanya dilakukan di web. [38]

BioNetGen Edit

BioNetGen (BNG) ialah pakej perisian sumber terbuka yang digunakan dalam pemodelan berasaskan peraturan sistem kompleks seperti peraturan gen, isyarat sel dan metabolisme. Perisian ini menggunakan grafik untuk mewakili molekul yang berbeza dan domain dan peraturan fungsinya untuk menjelaskan interaksi di antara mereka. Dari segi imunologi, ia digunakan untuk memodelkan jalur isyarat intraselular dari lata TLR-4. [39]

Suntingan DSAIRM

DSAIRM (Pendekatan Sistem Dinamik untuk Pemodelan Tindak Balas Imun) ialah pakej R yang direka untuk mengkaji jangkitan dan dinamik tindak balas imun tanpa pengetahuan tentang pengekodan. [40]

Aplikasi dan persekitaran pembelajaran lain yang berguna ialah: Gepasi, [41] [42] Copasi, [43] BioUML, [44] Simbiology (MATLAB) [45] dan Bio-SPICE. [46]

Persidangan pertama dalam Imunologi Sintetik dan Sistem telah dihoskan di Ascona oleh CSF dan ETH Zurich. [47] Ia berlaku pada hari pertama Mei 2019 di mana lebih lima puluh penyelidik, dari bidang saintifik yang berbeza terlibat. Di antara semua pembentangan yang diadakan, yang terbaik diberikan kepada Dr. Govinda Sharma yang mencipta platform untuk menyaring epitop TCR.

Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) [48] dari New York, pada bulan Mac 2019, menjadi tuan rumah pertemuan di mana fokusnya adalah untuk bertukar idea antara ahli biologi eksperimen, komputasi dan matematik yang mengkaji sistem imun secara mendalam. Topik untuk pertemuan di mana: Pemodelan dan rangkaian Peraturan, masa depan Biologi Sintetik dan Sistem dan Imunoreceptor. [49]


Sistem imun bakteria mengambil peringkat

Sehingga satu dekad yang lalu, para saintis tidak menyedari bahawa bakteria mempunyai sistem kekebalan tubuh yang kompleks - yang dapat mengikuti perkembangan evolusi virus yang disebut fag yang menjangkiti bakteria. Itu berubah dengan penemuan apa yang sekarang menjadi mekanisme imun bakteria yang paling terkenal: CRISPR. Para saintis menyedari bahawa CRISPR adalah penyunting gen semula jadi, dan telah merevolusikan dunia penyelidikan biologi di ribuan makmal di seluruh dunia. Penyelidik kini memahami bahawa kebanyakan mikroorganisma mempunyai sistem imun yang canggih di mana CRISPR hanyalah satu elemen tetapi tidak ada cara yang baik untuk mengenal pasti sistem ini. Dalam kajian besar-besaran dan sistematik, Prof. Rotem Sorek dan pasukannya di Institut Sains Weizmann kini telah mendedahkan kewujudan 10 mekanisme pertahanan imun yang tidak diketahui sebelum ini dalam bakteria. "Sistem yang kami temui tidak seperti apa yang pernah kami lihat sebelumnya," kata Sorek. "Tetapi di antara mereka, kami kira, satu atau dua yang berpotensi meningkatkan kotak alat penyuntingan gen, dan yang lain yang menunjukkan asal-usul sistem imun manusia." Hasil kajian mereka baru-baru ini diterbitkan di Sains.

Bakteria tidak boleh bergantung pada CRISPR sahaja dalam perang melawan phages, jelas Sorek, ahli Jabatan Genetik Molekul Institut. Memang banyak fag mempunyai protein "anti-CRISPR" yang membatalkan aktiviti CRISPR, menunjukkan bahawa sistem lain mengambil kelonggaran. Sorek dan pasukannya memulakan pencarian mereka untuk sistem ini dengan mencipta program komputer yang akan mengimbas semua genom bakteria yang pernah dijujukan -- kira-kira 50,000 genom semuanya. Daripada mencari jujukan dengan ciri yang telah ditetapkan, algoritma yang mereka cipta mencari "tanda tangan statistik" gen yang terlibat dalam pertahanan -- contohnya, lokasinya di "pulau pertahanan" di mana beberapa gen berkaitan pertahanan ditemui berdekatan antara satu sama lain. Oleh itu, kerana gen sistem kekebalan tubuh jarang berfungsi sendiri - bahkan pada bakteria - penyelidik mengembangkan kaedah analisis komputer yang kompleks untuk memahami gen mana yang bergabung dan bekerja sama untuk membentuk sistem pertahanan.

Setelah mereka menyempitkan kemungkinan gen pertahanan dari berjuta-juta hingga beberapa ratus, para penyelidik perlu menguji mekanisme calon yang mereka kenal pasti. Daripada berusaha mengasingkan urutan genetik dari beratus-ratus bakteria yang berbeza, pasukan beralih ke biologi sintetik: membuat gen disusun mengikut urutan. Mereka mengirim rentetan kod gen - berjumlah sekitar 400.000 pangkalan, atau "huruf" kod genetik - ke makmal komersial di mana puluhan sistem pelbagai gen yang berbeza disintesis untuk diuji. Sistem sintetik ini dimasukkan ke dalam bakteria makmal yang telah menyahaktifkan sistem imun semula jadinya. Bakteria tersebut kemudiannya terkena fag dan unsur-unsur infektif lain untuk melihat apakah sistem pertahanan yang ditransplantasikan itu dapat digunakan. Daripada pelbagai sistem yang diperiksa oleh penyelidik, 10 sangat melindungi bakteria makmal daripada jangkitan, dengan itu mengenal pasti mereka sebagai sistem pertahanan imun yang baharu.

Sorek mengatakan bahawa antara pelbagai peringkat analisis komputer dan eksperimen, kajian itu memerlukan usaha intensif enam orang yang bekerja selama dua tahun di makmalnya. Kajian ini diketuai oleh Dr. Shany Doron dan Sarah Melamed, dengan penglibatan intensif Gal Ofir, Dr. Azita Leavitt, Dr. Anna Lopatina dan Dr Gil Amitai. Pasukan ini mengadakan pertemuan setiap dua minggu sekali untuk "dewan pertahanan" untuk membincangkan bidang penyelidikan dan mekanisme pertahanan yang mereka temukan.

Para penyelidik masih tidak mengetahui bagaimana sistem kekebalan bakteria baru berfungsi, dan beberapa menurut Sorek, "nampaknya mempunyai fungsi yang mengejutkan yang kini kita mulai selidiki." Salah satu sistem ini mengandungi domain Toll-Interleukin Receptor (atau TIR). Domain TIR sudah diketahui terlibat dalam sistem imun - tetapi sampai sekarang bukan mikroorganisma. Domain ini merupakan bagian yang tidak terpisahkan dari sistem kekebalan tubuh manusia dan bahkan dari tumbuhan, tetapi sebelumnya tidak pernah ditunjukkan dalam bakteria untuk terlibat dalam pertahanan anti-virus. "Penemuan kami menunjukkan bahawa beberapa bahagian penting sistem imun kita sendiri mempunyai akar evolusi yang mendalam dalam mekanisme imuniti bakteria," kata Sorek.

Gen lain nampaknya telah "dipinjam" daripada sistem bakteria bukan pertahanan. Salah satunya, misalnya, diketahui dari flagella yang digunakan bakteria untuk berenang. Gen-gen ini memberi tenaga flagella dengan membolehkan mereka mengambil proton salah satu sistem pertahanan baru yang terdapat di makmal Sorek menggunakan gen-gen ini sebagai perlindungannya terhadap fag. Satu lagi, dipanggil kondensin, secara amnya melindungi DNA semasa pembahagian sel, dan para penyelidik menemui sistem pertahanan yang menggunakan komponen mekanisme kondensin untuk melindungi bakteria daripada pencerobohan plasmid -- cincin kecil DNA yang boleh memparasit sel bakteria.

"Fakta bahawa kami berjaya menemui 10 sistem pertahanan bakteria baru menunjukkan bahawa terdapat lebih banyak lagi di luar sana," kata Sorek. "Makmal saya terus mencari yang baharu. Di samping itu, kami mula memberi tumpuan kepada beberapa yang lebih menjanjikan untuk memahami cara ia berfungsi."

Sorek mengatakan bahawa penemuan baru itu menggembirakan kerana tingkap baru yang mereka sediakan mengenai evolusi sistem kekebalan tubuh dan pertempuran abadi antara virus dan organisma yang dijangkiti. Tetapi dia juga percaya bahawa sesetengahnya mungkin menjadi alat yang berkuasa untuk penyelidikan biologi: "Setiap sistem imun, mengikut definisi, perlu menyasarkan unsur penceroboh dengan cara yang sangat spesifik lagi fleksibel, dan kita boleh menggunakan penyasaran ini untuk tujuan bioteknologi -- sebagai kami telah melakukannya dengan CRISPR dan dengan enzim sekatan sebelum itu. Mana-mana sistem baru yang kami dapati mungkin menjadi alat penyuntingan gen seterusnya - atau mungkin juga asas alat molekul yang lebih menarik, "kata Sorek.


Tonton video: IMUNITET U KRATKIM CRTAMA (Disember 2022).