Maklumat

11.3C: Sitokin Penting dalam Kekebalan Bawaan - Biologi

11.3C: Sitokin Penting dalam Kekebalan Bawaan - Biologi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Objektif Pembelajaran

  1. Terangkan perkara berikut:
    1. sitokin
    2. kemokin
    3. interferon
  2. Nyatakan apakah yang dimaksudkan dengan frasa "Sytokines are pleiotropic, redundant, and multifunctional."
  3. Namakan dua sitokin yang paling penting dalam merangsang keradangan akut.
  4. Terangkan secara khusus bagaimana interferon jenis I dapat menyekat replikasi virus dalam sel inang yang dijangkiti.

Sitokin ialah berat molekul rendah, protein larut yang dihasilkan sebagai tindak balas kepada antigen dan berfungsi sebagai utusan kimia untuk mengawal sistem imun semula jadi dan adaptif. Ia dihasilkan oleh hampir semua sel yang terlibat dalam imuniti semula jadi dan adaptif, tetapi terutamanya oleh limfosit T- helper (Th). Pengaktifan sel penghasil sitokin memicu mereka untuk mensintesis dan mengeluarkan sitokinnya. Sitokin, seterusnya, boleh mengikat reseptor sitokin tertentu pada sel lain sistem imun dan mempengaruhi aktiviti mereka dalam beberapa cara.

Sitokin adalah pleiotropik, berlebihan, dan pelbagai fungsi.

  • Pleiotropic bermaksud bahawa sitokin tertentu dapat bertindak pada sejumlah jenis sel dan bukannya satu jenis sel tunggal.
  • Berlebihan merujuk kepada keupayaan beberapa sitokin yang berbeza untuk menjalankan fungsi yang sama.
  • Berbilang fungsi bermakna sitokin yang sama dapat mengawal selia beberapa fungsi yang berbeza.

Beberapa sitokin bersifat antagonis kerana satu sitokin merangsang fungsi pertahanan tertentu sementara sitokin lain menghalang fungsi tersebut. Sitokin lain adalah sinergistik di mana dua sitokin berbeza mempunyai kesan yang lebih besar dalam kombinasi daripada salah satu daripada dua sitokin itu sendiri. Terdapat tiga kategori fungsi sitokin:

1. sitokin yang mengatur tindak balas imun semula jadi,
2. sitokin yang mengawal tindak balas imun adaptif, dan
3. sitokin yang merangsang hematopoiesis.

Sitokin yang mengatur imuniti bawaan dihasilkan terutamanya oleh fagosit mononuklear seperti makrofag dan sel dendritik, walaupun ia juga dapat dihasilkan oleh T-limfosit, sel NK, sel endotel, dan sel epitel mukosa. Ia dihasilkan terutamanya sebagai tindak balas kepada corak molekul berkaitan patogen (PAMP) seperti LPS, monomer peptidoglycan, asid teikoik, urutan sitosin-guanine dinukleotida atau CpG yang tidak dimetilasi dalam genom bakteria dan virus, dan RNA virus bertali dua. Sitokin yang dihasilkan sebagai tindak balas kepada PRR pada permukaan sel, seperti sitokin radang IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF-alpha, terutamanya bertindak pada leukosit dan sel endothelial yang membentuk saluran darah untuk menggalakkan dan mengawal tindak balas keradangan awal (Rajah ( PageIndex {1} )). Sitokin yang dihasilkan sebagai tindak balas kepada PRR yang mengenali asid nukleik virus, seperti interferon jenis I, terutamanya menyekat replikasi virus dalam sel perumah yang dijangkiti (lihat Rajah (PageIndex{2})A dan Rajah (PageIndex{2}) B).

Rajah ( PageIndex {1} ): Integrin pada permukaan leukosit mengikat molekul lekatan pada permukaan dalaman sel endotel vaskular. Leukosit menjadi rata dan memerah antara sel endothelial untuk meninggalkan saluran darah dan memasuki tisu. Kebolehtelapan kapilari yang meningkat juga membolehkan plasma memasuki tisu.

Contohnya merangkumi:

A. Faktor nekrosis tumor-alpha (TNF-a)

TNF-a ialah sitokin prinsip yang mengantara keradangan akut. Dalam jumlah yang berlebihan ia juga merupakan punca utama komplikasi sistemik seperti lata kejutan. Fungsi termasuk bertindak pada sel endotel untuk merangsang keradangan dan jalur pembekuan; merangsang sel endothelial untuk menghasilkan selektin dan ligan untuk integrin leukosit semasa diapedesis; merangsang sel endothelial dan makrofaj untuk menghasilkan kemokin yang menyumbang kepada diapedesis, kemotaksis, dan pengambilan leukosit; merangsang makrofag untuk mengeluarkan interleukin-1 (IL-1) untuk kelebihan; mengaktifkan neutrofil dan menggalakkan pembunuhan ekstraselular oleh neutrofil; merangsang hati untuk menghasilkan protein fasa akut, dan bertindak pada otot dan lemak untuk merangsang katabolisme untuk penukaran tenaga. TNF-a merangsang sel endotel yang membentuk kapilari untuk mengekspresikan protein yang mengaktifkan pembentukan bekuan darah di dalam kapilari. Ini menyekat aliran darah tempatan untuk membantu menghalang mikrob daripada memasuki aliran darah. Di samping itu, TNF adalah sitotoksik untuk beberapa sel tumor; berinteraksi dengan hipotalamus untuk mendorong demam dan tidur; merangsang sintesis kolagen dan kolagenase untuk pembentukan tisu parut; dan mengaktifkan makrofaj. TNF dihasilkan oleh monosit, makrofag, sel dendritik, TH1 sel, dan sel lain.

B. Interleukin-1 (IL-1)

IL-1 berfungsi sama dengan TNF kerana ia menjadi tindak balas keradangan akut. Ia juga berfungsi secara sinergi dengan TNF untuk meningkatkan keradangan. Fungsi IL-1 termasuk menggalakkan keradangan ; mengaktifkan jalan pembekuan, merangsang hati untuk menghasilkan protein fasa akut, katabolisme lemak untuk penukaran tenaga, mendorong demam dan tidur; merangsang sintesis kolagen dan kolagenase untuk pembentukan tisu parut; merangsang sintesis faktor lekatan pada sel endothelial dan leukosit (lihat Rajah (PageIndex{1})) untuk diapedesis; dan mengaktifkan makrofag. IL-1 dihasilkan terutamanya oleh monosit, makrofaj, sel dendritik, sel endothelial, dan beberapa sel epitelium.

C. Kemokin

Kemokin adalah sekumpulan sitokin yang memungkinkan penghijrahan leukosit dari darah ke tisu di tempat keradangan. Mereka meningkatkan pertalian integrin pada leukosit untuk ligan pada dinding vaskular (lihat Rajah (PageIndex{1}) semasa diapedesis, mengawal pempolimeran dan penyahpolimeran aktin dalam leukosit untuk pergerakan dan penghijrahan, dan berfungsi sebagai chemoattractants untuk leukosit. Di samping itu, ia mencetuskan beberapa WBC untuk melepaskan agen pembunuh mereka untuk pembunuhan ekstraselular dan mendorong beberapa WBC untuk menelan sisa tisu yang rosak. Kemokin tertentu menggalakkan angiogenesis. Kemokin juga mengawal pergerakan B-limfosit, T-limfosit dan sel dendritik melalui kelenjar getah bening dan limpa. Apabila dihasilkan dalam jumlah yang berlebihan, kemokin boleh menyebabkan kerosakan tisu yang sihat seperti yang dilihat pada gangguan seperti rheumatoid arthritis, pneumonia, asma, sindrom gangguan pernafasan dewasa (ARDS), dan kejutan septik. Contoh kemokin termasuk IL-8, MIP-1a, MIP-1b, MCP-1, MCP-2, MCP-3, GRO-a, GRO-b, GRO-g, RANTES dan eotaxin. Kemokin dihasilkan oleh banyak sel termasuk leukosit , sel endothelial, sel epitelium, dan fibroblas.

D. Interleukin-12 (IL-12)

IL-12 adalah pengantara utama tindak balas imun semula jadi awal kepada mikrob intraselular. Ia juga merupakan inducer imuniti sel-mediated. Ia berfungsi untuk merangsang sintesis interferon-gamma oleh sel T-limfosit dan NK; meningkatkan aktiviti pembunuhan sitotoksik T-limfosit dan sel NK; dan merangsang pembezaan T4-limfosit naif kepada interferon-gamma menghasilkan TH1 sel. Ia dihasilkan terutamanya oleh makrofaj dan sel dendritik.

E. Interferon Jenis I

Interferon memodulasi aktiviti hampir setiap komponen sistem imun. Interferon jenis I termasuk 13 subjenis interferon-alpha, interferon-beta, interferon omega, interferon-kappa, dan interferon tau. (Hanya terdapat satu jenis interferon II, interferon-gamma, yang terlibat dalam tindak balas keradangan.)

Rangsangan yang paling kuat untuk interferon jenis I adalah pengikatan DNA virus atau RNA ke reseptor tol seperti TLR-3, TLR-7, dan TLR-9 pada membran endosom.

a. TLR-3 - mengikat RNA virus bertali dua;
b. TLR-7 - mengikat RNA virus untai tunggal, seperti dalam HIV, kaya dengan pasangan nukleotida guanin/urasil;
c. TLR-9 - mengikat urutan dinukleotida sitosin-guanin yang tidak dimetilasi (CpG DNA) yang terdapat dalam genom bakteria dan virus tetapi tidak biasa atau bertopeng pada DNA manusia dan RNA.

Reseptor pengecaman corak isyarat yang terletak di dalam sitoplasma sel seperti RIG-1 dan MDA-5 juga isyarat sintesis dan rembesan interferon jenis-I.

Interferon jenis I, dihasilkan dengan banyak oleh sel dendritik plasmacytoid, oleh hampir mana-mana sel yang dijangkiti virus, dan oleh sel pertahanan lain memberikan tindak balas imun semula jadi awal terhadap virus. Interferon mendorong sel yang tidak dijangkiti untuk menghasilkan enzim yang mampu menurunkan mRNA virus, dan juga sel yang menyekat terjemahan dalam sel eukariotik. Enzim ini kekal tidak aktif sehingga sel yang tidak dijangkiti dijangkiti virus. Pada ketika ini, enzim diaktifkan dan mula merendahkan mRNA virus dan menyekat terjemahan dalam sel hos. Ini bukan sahaja menyekat sintesis protein virus, tetapi juga membunuh sel yang dijangkiti (lihat Gambar ( PageIndex {2} ) A dan Gambar ( PageIndex {2} ) B). Selain itu, interferon jenis I juga menyebabkan sel yang dijangkiti menghasilkan enzim yang mengganggu transkripsi RNA atau DNA virus. Mereka juga menggalakkan pertahanan badan dengan meningkatkan aktiviti CTL, makrofaj, sel dendritik, sel NK, dan sel penghasil antibodi, serta mendorong pengeluaran kemokin untuk menarik leukosit ke kawasan tersebut.

Interferon jenis I juga mendorong ekspresi antigen MHC-I yang diperlukan untuk mengenali antigen oleh T-limfosit sitotoksik; menambah makrofaj, sel NK, sitotoksik T-limfosit, dan aktiviti B-limfosit; dan menyebabkan demam. Interferon-alpha dihasilkan oleh T-limfosit, B-limfosit, sel NK, monosit / makrofag; interferon-beta oleh sel yang dijangkiti virus, fibroblas, makrofaj, sel epitelium, dan sel endothelial.

F. Interleukin-6 (IL-6)

IL-6 berfungsi untuk merangsang hati untuk menghasilkan protein fasa akut; merangsang pembiakan B-limfosit; dan meningkatkan pengeluaran neutrofil. IL-6 dihasilkan oleh banyak sel termasuk T-limfosit, makrofag, monosit, sel endotel, dan fibroblas.

G. Interleukin-10 (IL-10)

IL-10 ialah perencat makrofaj dan sel dendritik yang diaktifkan dan oleh itu, mengawal imuniti semula jadi dan imuniti pengantaraan sel. IL-10 menghalang pengeluaran mereka IL-12, molekul stimulator bersama, dan molekul MHC-II, yang semuanya diperlukan untuk imuniti yang dimediasi sel. IL-10 dihasilkan terutamanya oleh makrofaj, dan TH2 sel.

H. Interleukin 15 (IL-15)

IL-15 merangsang percambahan sel NK dan percambahan memori T8-limfosit. IL-15 dihasilkan oleh pelbagai sel termasuk makrofaj.

I. Interleukin-18 (IL-18)

IL-18 merangsang pengeluaran interferon-gamma oleh sel NK dan T-limfosit dan dengan itu mendorong imuniti pengantara sel. Ia dihasilkan terutamanya oleh makrofaj.

Sejumlah sitokin manusia yang dihasilkan oleh teknologi DNA rekombinan kini digunakan untuk merawat pelbagai jangkitan atau gangguan imun. Ini termasuk:

1. interferon alfa-2a rekombinan (Roferon-A: sitokin yang digunakan untuk merawat sarkoma Kaposi, leukemia myelogenous kronik, dan leukemia sel berbulu.
2. peginterferon alfa-2a (Pegasys): digunakan untuk mengobati hepatitis C (HCV).
3. interferon-alfa 2b rekombinan (Intron A: sitokin yang dihasilkan oleh teknologi DNA rekombinan dan digunakan untuk merawat Hepatitis B; melanoma malignan, sarkoma Kaposi, limfoma folikel, leukemia sel berbulu, ketuat, dan Hepatitis C.
4. peginterferon alfa-2b (PEG-Intron; PEG-Intron Redipen): digunakan untuk merawat hepatitis C (HCV).
5. rekombinan Interferon alfa-2b ditambah ribavirin ubat antivirus (Rebetron): digunakan untuk merawat hepatitis C (HCV).
6. interferon-alpha n3 rekombinan (Alferon N): digunakan untuk merawat ketuat.
7. rekombinan iInterferon alfacon-1 (Infergen) : digunakan untuk merawat hepatitis C (HCV).
8. G-CSF (faktor perangsang koloni granulosit): untuk pengurangan jangkitan pada orang selepas terapi antikanker myelotoxic untuk tumor pepejal.
9. GM-CSF (faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj): untuk pembinaan semula hematopoietik selepas pemindahan sumsum tulang pada orang yang menghidap kanser limfoid.

Ringkasan

  1. Sitokin ialah berat molekul rendah, protein larut yang dihasilkan sebagai tindak balas kepada antigen dan berfungsi sebagai utusan kimia untuk mengawal sistem imun semula jadi dan adaptif.
  2. Sitokin adalah pleiotropik, yang bermaksud bahawa sitokin tertentu dapat bertindak pada sejumlah jenis sel yang berlainan daripada satu jenis sel tunggal.
  3. Sitokin adalah berlebihan, bermakna beberapa sitokin yang berbeza dapat menjalankan fungsi yang sama.
  4. Sitokin adalah pelbagai fungsi, bermakna sitokin yang sama dapat mengawal selia beberapa fungsi yang berbeza.
  5. Faktor nekrosis tumor-alpha (TNF-a) dan interleukin-1 (IL-1) adalah sitokin asas yang menjadi perantara keradangan akut.
  6. Kemokin ialah sekumpulan sitokin yang membolehkan penghijrahan leukosit daripada darah ke tisu di tempat keradangan.
  7. Interferon jenis I, dihasilkan dengan banyak oleh sel dendritik plasmacytoid, oleh hampir mana-mana sel yang dijangkiti virus, dan oleh sel pertahanan lain memberikan tindak balas imun semula jadi awal terhadap virus dengan mendorong sel yang tidak dijangkiti untuk menghasilkan enzim yang mampu merendahkan mRNA virus dan menyekat terjemahan dalam sel eukariotik . Mereka juga meningkatkan aktiviti CTL, makrofaj, sel dendritik, sel NK, dan sel penghasil antibodi dan mendorong pengeluaran kemokin untuk menarik leukosit ke kawasan tersebut.
  8. Interferon jenis II terlibat dalam merangsang tindak balas keradangan.

Brittany Anderton

Dr. Brittany Anderton memperoleh PhD dalam bioperubatan dari UCSF pada tahun 2015. Selepas itu, dia melakukan postdoc bukan tradisional di UC Davis di mana dia mempelajari pengajaran dan komunikasi bioteknologi. Brittany telah berkhidmat sebagai fakulti tambahan di UC Davis dan CSU Sacramento, tempat dia mengajar kursus biologi pengenalan. Di iBiology, dia berusaha meningkatkan & # 8230 Teruskan Membaca

Lebih Banyak Ceramah dalam Imunologi


Sitokin mengawal ekspresi imunoglobulin reseptor pelengkap dan fagositosis Candida albicans dalam makrofaj manusia: Titik kawalan dalam imuniti anti-mikrob.

Complement Receptor Immunoglobulin (CRIg), yang secara selektif dinyatakan oleh makrofag, memainkan peranan penting dalam imuniti bawaan dengan mempromosikan fagositosis bakteria. Oleh itu modulasi CRIg pada makrofaj oleh sitokin boleh menjadi mekanisme penting di mana sitokin mengawal imuniti anti-mikrob. Kesan sitokin, faktor nekrosis tumor, mengubah faktor pertumbuhan-β1, interferon-γ, interleukin (IL)-4, IL-13, IL-10, IL-1β, IL-6, limfotoksin-α, koloni makrofaj faktor perangsang (M-CSF) dan GM-CSF pada ekspresi CRIg diperiksa pada makrofag manusia. Kami menunjukkan bahawa sitokin mengawal ekspresi CRIg pada makrofaj semasa perkembangannya daripada monosit dalam kultur pada tahap transkrip menggunakan qPCR dan protein oleh Western blotting. Kedua-dua bentuk sambungan CRIg (Panjang dan Pendek), juga dikawal oleh sitokin. Penambahan sitokin secara langsung ke makrofag CRIg + yang matang juga mengubah ekspresi mRNA CRIg, menunjukkan bahawa sitokin mengawal fungsi makrofag melalui CRIg, di dua pusat pemeriksaan. Menariknya, reseptor pelengkap klasik, CR3 dan CR4 dikawal secara berbeza oleh sitokin. Perubahan dalam CRIg tetapi bukan ekspresi mRNA CR3 / CR4 dikaitkan dengan keupayaan untuk memfagositosis Candida albicans oleh makrofaj. Penemuan ini menunjukkan bahawa CRIg cenderung menjadi titik kawalan jangkitan dan kekebalan di mana sitokin dapat memediasi kesannya, dan diatur secara berbeza dari CR3 dan CR4 oleh sitokin.

Kenyataan konflik kepentingan

Penulis menyatakan bahawa mereka tidak mempunyai kepentingan bersaing.

Angka

Pembangunan CRIg + makrofaj dimodulasi secara berbeza oleh LT-α dan IFN-γ.…

IL-4 dan IL-13 menurunkan peraturan…

IL-4 dan IL-13 turun mengawal pembangunan CRIg + . Monosit dibiakkan…

Sitokin pirogenik, TNF, IL-1β…

Sitokin pirogenik, TNF, IL-1β dan IL-6 secara berbeza mengawal pembangunan CRIg + makrofaj.…

Kesan sitokin pengawalseliaan…

Kesan sitokin peraturan TGF-β1 dan IL-10 terhadap pengembangan makrofag CRIg +.…

M-CSF dan GM-CSF mempromosikan…

M-CSF dan GM-CSF menggalakkan pembangunan CRIg + makrofaj. Monosit dikultur…

Kesan sitokin pada CRIg…

Kesan sitokin pada ekspresi CRIg dalam makrofaj matang (MDM). Dalam kajian ini ...

Kesan sitokin pada…

Kesan sitokin pada pembangunan CR3 + dan CR4 +…

Kesan sitokin pada…

Kesan sitokin pada fagositosis C . orang albicans oleh MDM. MDM…


Rujukan

Larsen, C. M. et al. Antagonis reseptor Interleukin-1 dalam diabetes mellitus jenis 2. N. Inggeris. J. Med. 356, 1517–1526 (2007).

Dinarello, C. A. Fungsi imunologi dan keradangan keluarga interleukin-1. Annu. Pendeta Immunol 27, 519–550 (2009).

O'Neill, L. A. Superfamili reseptor interleukin-1/reseptor seperti Tol: 10 tahun kemajuan. Immunol. Pendeta 226, 10–18 (2008).

Smith, D. E. IL-33: laluan sitokin yang diperolehi tisu yang terlibat dalam keradangan alahan dan asma. Clin. Tamat Alahan 3 Nov 2009 (doi: 10.1111 / j.1365-2009.03384.x).

Gabay, C. & McInnes, I. B. Kepentingan biologi dan klinikal sitokin 'generasi baharu' dalam penyakit reumatik. Artritis Re. Di sana. 11, 230 (2009).

Sims, J. E. et al. Tatanama baru untuk gen keluarga IL-1. Trends Immunol. 22, 536–537 (2001).

Taylor, S. L., Renshaw, B. R., Garka, K. E., Smith, D. E. & Sims, J. E. Organisasi genomik lokus interleukin-1. Genomik 79, 726–733 (2002).

Nicklin, M. J. et al. Peta berasaskan urutan sembilan gen kluster interleukin-1 manusia. Genomik 79, 718–725 (2002).

Martinon, F., Datuk Bandar, A. & Tschopp, J. The inflammasomes: penjaga badan. Annu. Pendeta Immunol 27, 229–265 (2009).

Luthi, A. U. et al. Penindasan bioaktiviti interleukin-33 melalui proteolisis oleh apoptotic caspases. Kekebalan 31, 84–98 (2009). Laporan ini menunjukkan bahawa caspase 1 tidak terlibat dalam pemprosesan IL-33, tetapi sebaliknya caspase pro-apoptosis membelah dan menyahaktifkannya.

Talabot-Ayer, D., Lamacchia, C., Gabay, C. & Palmer, G. Interleukin-33 aktif secara biologi secara bebas daripada belahan caspase-1. J. Biol. Kimia. 284, 19420–19426 (2009).

Dinarello, C. A. Asas biologi untuk penyakit interleukin-1. Darah 87, 2095–2147 (1996).

Kurt-Jones, E. A., Beller, D. I., Mizel, S. B. & Unanue, E. R. Pengenalpastian interleukin 1 yang berkaitan dengan membran dalam makrofaj. Pro. Natl Acad. Sains. USA 82, 1204–1208 (1985).

Rausch, U. P. et al. Peraturan transkrip dan terjemahan IL-1α dan IL-1β menyumbang kepada kawalan IL-1 dalam yersiniosis eksperimen. Sitokin 6, 504–511 (1994).

Horai, R. et al. Pengeluaran tikus yang kekurangan gen untuk interleukin (IL)-1α, IL-1β, IL-1α/β, dan antagonis reseptor IL-1 menunjukkan bahawa IL-1β adalah penting dalam perkembangan demam yang disebabkan oleh turpentin dan rembesan glukokortikoid. J. Exp. Med. 187, 1463–1475 (1998).

Nakae, S. et al. IL-1α, tetapi bukan IL-1β, diperlukan untuk pengaktifan sel T khusus alergen semasa fasa pemekaan dalam hipersensitiviti sentuhan. Int. Immunol. 13, 1471–1478 (2001).

Nakae, S. et al. IL-1 diperlukan untuk pengaktifan sel Th2 khusus alergen dan pengembangan tindak balas hipersensitiviti saluran udara. Int. Immunol. 15, 483–490 (2003).

Buryskova, M., Pospisek, M., Grothey, A., Simmet, T. & Burysek, L. Interleukin-1α intraselular secara fungsional berinteraksi dengan kompleks asetiltransferase histon. J. Biol. Kimia. 279, 4017–4026 (2004).

Werman, A. et al. Bentuk pendahuluan IL-1α adalah pengaktif transkripsi proinflamasi intrakrin. Pro. Natl Acad. Sains. USA 101, 2434–2439 (2004).

Greenfeder, S. A. et al. Pengklonan molekul dan pencirian subunit kedua kompleks reseptor interleukin 1. J. Biol. Kimia. 270, 13757–13765 (1995).

Arend, W. P., Malyak, M., Guthridge, C. J. & amp Gabay, C. Antagonis reseptor Interleukin-1: peranan dalam biologi. Annu. Pendeta Immunol 16, 27–55 (1998).

Palmer, G., Talabot-Ayer, D., Kaya, G. & Gabay, C. Reseptor IL-1 Jenis I mengantara kesan antagonis reseptor IL-1 dan intraselular IL-1 dalam keradangan kulit. J. Melabur. Dermatol. 127, 1938–1946 (2007).

Colotta, F. et al. Reseptor Interleukin-1 jenis II: sasaran umpan untuk IL-1 yang diatur oleh IL-4. Sains 261, 472–475 (1993).

Smith, D. E. et al. Bentuk larut protein aksesori reseptor IL-1 meningkatkan keupayaan reseptor IL-1 jenis larut II untuk menghalang tindakan IL-1. Kekebalan 18, 87–96 (2003).

Gu, Y. et al. Pengaktifan faktor induksi interferon-γ yang dimediasi oleh enzim penukar interleukin-1β. Sains 275, 206–209 (1997).

Liang, D., Ma, W., Yao, C., Liu, H. & Chen, X. Ketidakseimbangan protein pengikat interleukin 18 dan interleukin 18 pada pesakit lupus nefritis. Sel. Mol. Immunol. 3, 303–306 (2006).

Schmitz, J. et al. IL-33, sitokin seperti interleukin-1 yang memberi isyarat melalui protein berkaitan reseptor IL-1 ST2 dan mendorong sitokin yang berkaitan dengan jenis T helper 2. Kekebalan 23, 479–490 (2005). Pengenalpastian IL-33 akhirnya memberikan ligan untuk anak yatim T H 2 reseptor yang berkaitan dengan sel ST2, dan menjelaskan biologinya.

Baekkevold, E. S. et al. Pencirian molekul NF-HEV, faktor nuklear yang lebih disukai dinyatakan dalam venula endothelial tinggi manusia. Am. J. Pathol. 163, 69–79 (2003).

Roussel, L., Erard, M., Cayrol, C. & amp Girard, J. P. Peniruan molekul antara IL-33 dan KSHV untuk pelekatan pada kromatin melalui poket berasid H2A-H2B. EMBO Rep. 9, 1006–1012 (2008).

Cayrol, C. & Girard, J. P. Sitokin IL-33 seperti IL-1 dinyahaktifkan selepas matang oleh caspase-1. Pro. Natl Acad. Sains. USA 106, 9021–9026 (2009).

Hayakawa, M. et al. Interleukin-33 yang matang dihasilkan oleh belahan calpain dalam vivo. Biokim. Biophys. Res. Commun. 387, 218–222 (2009).

Palmer, G. et al. Protein aksesori reseptor IL-1 (AcP) diperlukan untuk isyarat IL-33 dan AcP larut meningkatkan keupayaan ST2 larut untuk menghalang IL-33. Sitokin 42, 358–364 (2008).

Towne, JE, Garka, KE, Renshaw, BR, Virca, GD & amp Sims, JE Interleukin (IL) -1F6, IL-1F8, dan IL-1F9 melalui IL-1Rrp2 dan IL-1RAcP untuk mengaktifkan laluan yang menuju ke NF -κB dan MAPK. J. Biol. Kimia. 279, 13677–13688 (2004).

Dunn, E., Sims, J. E., Nicklin, M. J. & amp O'Neill, L. A. Menganotasi gen dengan potensi peranan dalam sistem imun: enam ahli baru keluarga IL-1. Trends Immunol. 22, 533–536 (2001).

Debet, R. et al. Dua ahli keluarga IL-1 novel, IL-1δ dan IL-1ɛ, berfungsi sebagai antagonis dan agonis pengaktifan NF-κB melalui protein berkaitan reseptor IL-1 anak yatim 2. J. Immunol. 167, 1440–1446 (2001).

Dunn, E. F. et al. Struktur beresolusi tinggi homolog interleukin 1 IL-1F5 mendedahkan konformasi gelung unik untuk kekhususan pengikatan reseptor. Biokimia 42, 10938–10944 (2003).

Kumar, S. et al. Interleukin-1F7B (IL-1H4/IL-1F7) diproses oleh caspase-1 dan IL-1F7B matang mengikat kepada reseptor IL-18 tetapi tidak mendorong pengeluaran IFN-γ. Sitokin 18, 61–71 (2002).

Pan, G. et al. IL-1H, protein berkaitan interleukin 1 yang mengikat reseptor IL-18/IL-1Rrp. Sitokin 13, 1–7 (2001).

Bufler, P. et al. Kompleks protein pengikat IL-1 IL-1F7b dan IL-18 mengurangkan aktiviti IL-18. Pro. Natl Acad. Sains. USA 99, 13723–13728 (2002).

Sharma, S. et al. Ahli keluarga IL-1 7b berpindah ke nukleus dan mengecilkan sitokin proinflamasi. J. Immunol. 180, 5477–5482 (2008).

Grimsby, S. et al. Pengenalpastian protein berasaskan protein yang berinteraksi dengan Smad3: SREBP-2 membentuk kompleks dengan Smad3 dan menghalang aktiviti transkripsinya. FEBS Lett. 577, 93–100 (2004).

Lin, H. et al. Pengklonan dan pencirian IL-1HY2, ahli keluarga interleukin-1 novel. J. Biol. Kimia. 276, 20597–20602 (2001).

Polentarutti, N. et al. Corak ekspresi unik dan perencatan isyarat IL-1 oleh ahli keluarga reseptor IL-1 TIR8/SIGIRR. Eur. Sitokin Netw. 14, 211–218 (2003).

Wald, D. et al. SIGIRR, pengawal selia negatif bagi isyarat reseptor-interleukin 1 reseptor seperti Tol. Alam semula jadi Immunol. 4, 920–927 (2003).

Bozza, S. et al. Kekurangan Tol IL-1R8 memperburuk tindak balas sel Th17 dalam jangkitan kulat. J. Immunol. 180, 4022–4031 (2008).

Garlanda, C., Anders, H. J. & Mantovani, A. TIR8/SIGIRR: ahli keluarga IL-1R/TLR dengan fungsi pengawalseliaan dalam keradangan dan polarisasi sel T. Trends Immunol. 30, 439–446 (2009). Ringkasan yang sangat baik tentang biologi SIGIRR (asalnya dikenal pasti oleh kumpulan ini sebagai TIR8).

Suzukawa, M. et al. Interleukin-33 meningkatkan lekatan, ekspresi CD11b dan kelangsungan hidup dalam eosinofil manusia. Makmal. melabur. 88, 1245–1253 (2008).

Gudbjartsson, D. F. et al. Varian urutan yang mempengaruhi bilangan eosinofil dikaitkan dengan asma dan infarksi miokardium. Genet Alam. 41, 342–347 (2009).

Townsend, M. J., Fallon, P. G., Matthews, D. J., Jolin, H. E. & McKenzie, A. N. T1/ST2 tikus yang kekurangan menunjukkan kepentingan T1/ST2 dalam membangunkan tindak balas jenis 2 sel pembantu T primer. J. Exp. Med. 191, 1069–1076 (2000).

Senn, K. A. et al. Tikus kekurangan T1 dan T1-Fc-transgenik mengembangkan tindak balas imun jenis Th2 pelindung yang normal berikutan jangkitan dengan Nippostrongylus brasiliensis. Eur. J. Immunol. 30, 1929–1938 (2000).

Kondo, Y. et al. Pentadbiran IL-33 mendorong hiperresponsif saluran udara dan hiperplasia sel goblet di paru-paru sekiranya tiada sistem imun adaptif. Int. Immunol. 20, 791–800 (2008).

Allakhverdi, Z., Smith, D. E., Comeau, M. R. & Delespesse, G. Kelebihan: ligan ST2 IL-33 dengan kuat mengaktifkan dan memacu kematangan sel mast manusia. J. Immunol. 179, 2051–2054 (2007).

Pushparaj, P. N. et al. Sitokin interleukin-33 menjadi perantara kejutan anafilaksis. Pro. Natl Acad. Sains. USA 106, 9773–9778 (2009). Makalah ini menunjukkan pautan baharu antara IL-33, sel mast dan anafilaksis bebas alergen.

Wynn, T. A. Basophils mengalahkan sel dendritik sebagai APC untuk tindak balas TH2. Alam semula jadi Immunol. 10, 679–681 (2009).

Yoshimoto, T. & amp Nakanishi, K. Peranan IL-18 dalam basofil dan sel mast. Alergol. Int. 55, 105–113 (2006).

Schneider, E. et al. IL-33 mengaktifkan basofil murine yang tidak dicabut secara langsung secara in vitro dan mendorong mereka dalam vivo pengembangan secara tidak langsung dengan menggalakkan pengeluaran faktor pertumbuhan haematopoietik. J. Immunol. 15, 3591–3597 (2009).

Massey, W. A. ​​et al. IL-1α dan -1β manusia rekombinan mempotensikan pembebasan histamin pengantara IgE daripada basofil manusia. J. Immunol. 143, 1875–1880 (1989).

Yoshimoto, T. et al. IL-18, walaupun anti-alergi apabila diberikan dengan IL-12, merangsang pembebasan IL-4 dan histamin oleh basofil. Pro. Natl Acad. Sains. USA 96, 13962–13966 (1999).

Suzukawa, M. et al. Ahli sitokin IL-1, IL-33, mendorong pengaktifan basofil manusia melalui reseptor ST2nya. J. Immunol. 181, 5981–5989 (2008).

Chaix, J. et al. Kelebihan: penyebuan sel NK oleh IL-18. J. Immunol. 181, 1627–1631 (2008).

Hyodo, Y. et al. IL-18 meningkatkan aktiviti NK yang dimediasi perforin tanpa meningkatkan ekspresi RNA messenger perforin dengan mengikat reseptor IL-18 yang dinyatakan secara konstitutif. J. Immunol. 162, 1662–1668 (1999).

Hashimoto, W. et al. Kesan antitumor pembezaan pentadbiran IL-18 rekombinan atau IL-12 rekombinan dimediasi terutamanya oleh apoptosis tumor yang disebabkan oleh ligan Fas-Fas dan perforin. J. Immunol. 163, 583–589 (1999).

Smithgall, M. D. et al. IL-33 menguatkan tindak balas jenis Th1 dan Th2 melalui aktivitinya pada basofil manusia, sel Th2 reaktif alergen, sel iNKT dan NK. Int. Immunol. 20, 1019–1030 (2008).

Bourgeois, E. et al. Sitokin pro-Th2 IL-33 secara langsung berinteraksi dengan sel NKT dan NK invarian untuk mendorong pengeluaran IFN-γ. Eur. J. Immunol. 39, 1046–1055 (2009).

Uchida, T. et al. IL-18 bergantung pada masa memodulasi pengeluaran sitokin Th1/Th2 oleh sel NKT yang diaktifkan ligan. Eur. J. Immunol. 37, 966–977 (2007).

Chung, Y. et al. Peraturan kritikal pembezaan sel Th17 awal oleh isyarat interleukin-1. Kekebalan 30, 576–587 (2009). Makalah ini pada masa ini menyediakan kajian terluas tentang penglibatan IL-1 dalam T H 17 pengembangan sel.

Kryczek, I. et al. Kemajuan: kesan bertentangan IL-1 dan IL-2 pada peraturan IL-17 + kumpulan sel T IL-1 menumbangkan penindasan pengantara IL-2. J. Immunol. 179, 1423–1426 (2007).

Ben-Sasson, S. Z. et al. IL-1 bertindak secara langsung pada sel T CD4 untuk meningkatkan pengembangan dan pembezaan yang dipacu antigen mereka. Pro. Natl Acad. Sains. USA 106, 7119–7124 (2009). Kajian ini menunjukkan kesan IL-1 terhadap tindak balas sel T.

O'Sullivan, B. J. et al. IL-1β memecahkan toleransi melalui pengembangan sel T CD25 + effector. J. Immunol. 176, 7278–7287 (2006).

Hata, H., Yoshimoto, T., Hayashi, N., Hada, T. & Nakanishi, K. IL-18 bersama-sama dengan antibodi anti-CD3 mendorong sel Th1 manusia untuk menghasilkan Th1- dan Th2-sitokin dan IL-8. Int. Immunol. 16, 1733–1739 (2004).

Guo, L. et al. Ahli keluarga IL-1 dan pengaktif STAT mendorong pengeluaran sitokin oleh sel Th2, Th17, dan Th1. Pro. Natl Acad. Sains. USA 106, 13463–13468 (2009). Analisis yang sangat baik tentang kesan IL-1, IL-18 dan IL-33 pada T yang berbeza H keturunan sel.

Lichtman, A. H., Chin, J., Schmidt, J. A. & amp Abbas, A. K. Peranan interleukin 1 dalam pengaktifan limfosit T. Pro. Natl Acad. Sains. USA 85, 9699–9703 (1988).

Acosta-Rodriguez, E. V., Napolitani, G., Lanzavecchia, A. & Sallusto, F. Interleukins 1β dan 6 tetapi tidak mengubah faktor pertumbuhan-β adalah penting untuk pembezaan sel pembantu T manusia penghasil interleukin 17. Alam semula jadi Immunol. 8, 942–949 (2007).

Wilson, N. J. et al. Pembangunan, profil sitokin dan fungsi sel T penolong penghasil interleukin 17 manusia. Alam semula jadi Immunol. 8, 950–957 (2007).

Sutton, C., Brereton, C., Keogh, B., Mills, K. H. & Lavelle, E. C. Peranan penting untuk interleukin (IL)-1 dalam induksi sel T penghasil IL-17 yang menjadi pengantara encephalomyelitis autoimun. J. Exp. Med. 203, 1685–1691 (2006). Penerangan pertama mengenai penglibatan IL-1 di T H 17 pembangunan sel dalam konteks EAE.

Staschke, K. A. et al. Aktiviti IRAK4 kinase diperlukan untuk pembezaan Th17 dan penyakit perantara Th17. J. Immunol. 183, 568–577 (2009).

Atarashi, K. et al. ATP memacu pembezaan sel lamina propria TH17. alam semula jadi 455, 808–812 (2008).

Meng, G., Zhang, F., Fuss, I., Kitani, A. & amp Strober, W. Mutasi dalam Nlrp3 gen yang menyebabkan hiperaktivasi inflammasom mempotensikan tindak balas imun dominan sel Th17. Kekebalan 30, 860–874 (2009).

Shen, X., Tian, ​​Z., Holtzman, MJ & amp Gao, B. Perbincangan silang antara jalur isyarat interleukin 1β (IL-1β) dan IL-6: IL-1β secara selektif menghalang transduser dan pengaktifan isyarat yang diaktifkan IL-6 faktor transkripsi 1 (STAT1) oleh mekanisme yang bergantung kepada proteasom. Biokim. J. 352, 913–919 (2000).

Brustle, A. et al. Perkembangan sel TH-17 yang meradang memerlukan faktor pengawalseliaan interferon 4. Alam semula jadi Immunol. 8, 958–966 (2007).

Laurence, A. et al. Isyarat Interleukin-2 melalui STAT5 mengekang penjanaan sel T helper 17. Kekebalan 26, 371–381 (2007).

Beriou, G. et al. Sel T pengatur periferal manusia yang menghasilkan IL-17 mengekalkan fungsi penindasan. Darah 113, 4240–4249 (2009).

Maitra, U., Davis, S., Reilly, C. M. & Li, L. Peraturan pembezaan ekspresi Foxp3 dan IL-17 dalam sel penolong CD4 T oleh IRAK-1. J. Immunol. 182, 5763–5769 (2009).

Wang, D., Fasciano, S. & Li, L. Reseptor interleukin-1 yang berkaitan kinase 1 menyumbang kepada pengawalseliaan NFAT. Mol. Immunol. 45, 3902–3908 (2008).

Sutton, C. E. et al. Interleukin-1 dan IL-23 mendorong pengeluaran IL-17 semula jadi daripada sel T γδ, menguatkan tindak balas Th17 dan autoimun. Kekebalan 31, 331–341 (2009).

Carroll, R. G. et al. Kesan IL-18 yang berbeza terhadap pengukuhan dan fungsi sel CD8 T efektor manusia dan sel T pengatur. PLoS Satu 3, e3289 (2008). Kajian ini menunjukkan bahawa T Reg sel mengekspresikan IL-18R dan dihalang dalam vivo oleh IL-18.

Maliszewski, C. R. et al. Reseptor sitokin dan fungsi sel B. I. Reseptor larut rekombinan secara khusus menghalang aktiviti sel B yang disebabkan oleh IL-1 dan IL-4 secara in vitro. J. Immunol. 144, 3028–3033 (1990).

Rousset, F., Garcia, E. & amp Banchereau, J. Penyebaran yang disebabkan oleh sitokin dan penghasilan imunoglobulin limfosit B manusia yang dicetuskan melalui antigen CD40 mereka. J. Exp. Med. 173, 705–710 (1991).

Ohshima, Y. et al. Ekspresi dan fungsi ligan OX40 pada sel dendritik manusia. J. Immunol. 159, 3838–3848 (1997).

Nakae, S., Asano, M., Horai, R., Sakaguchi, N. & amp Iwakura, Y. IL-1 meningkatkan pengeluaran antibodi sel T melalui induksi ligan CD40 dan OX40 pada sel T. J. Immunol. 167, 90–97 (2001).

Schmitz, N., Kurrer, M. & Kopf, M. Reseptor IL-1 1 adalah kritikal untuk tindak balas imun saluran pernafasan jenis sel Th2 dalam keadaan ringan tetapi tidak dalam model asma yang lebih teruk. Eur. J. Immunol. 33, 991–1000 (2003).

Yoshimoto, T., Okamura, H., Tagawa, Y. I., Iwakura, Y. & Nakanishi, K. Interleukin 18 bersama-sama interleukin 12 menghalang pengeluaran IgE dengan induksi pengeluaran interferon-γ daripada sel B yang diaktifkan. Pro. Natl Acad. Sains. USA 94, 3948–3953 (1997).

Nakae, S. et al. Pengeluaran IL-17 daripada sel T yang diaktifkan diperlukan untuk perkembangan spontan arthritis yang merosakkan pada tikus yang kekurangan antagonis reseptor IL-1. Pro. Natl Acad. Sains. USA 100, 5986–5990 (2003).

Joosten, L. A. et al. Sekatan IL-1αβ menghalang pemusnahan tulang rawan dan tulang pada arthritis kolagen jenis II murine, sedangkan blokade TNF-α hanya memperbaiki keradangan sendi. J. Immunol. 163, 5049–5055 (1999).

Mertens, M. & Singh, J. A. Anakinra untuk arthritis rheumatoid: kajian sistematik. J. Rheumatol. 36, 1118–1125 (2009).

Verbsky, J. W. & amp White, A. J. Penggunaan berkesan antagonis reseptor interleukin 1 anakinra dalam artritis reumatoid remaja pada sistemik tahan terapi. J. Rheumatol. 31, 2071–2075 (2004).

Pascual, V., Allantaz, F., Arce, E., Punaro, M. & Banchereau, J. Peranan interleukin-1 (IL-1) dalam patogenesis arthritis idiopatik juvana juvana sistemik dan tindak balas klinikal terhadap IL-1 sekatan. J. Exp. Med. 201, 1479–1486 (2005).

Gattorno, M. et al. Corak tindak balas terhadap rawatan anti-interleukin-1 membezakan dua subset pesakit dengan arthritis idiopatik juvana juvana sistemik. Arthritis Rheum. 58, 1505–1515 (2008).

Martinon, F., Petrilli, V., Datuk Bandar, A., Tardivel, A. & amp Tschopp, J. Kristal asid urik yang berkaitan dengan Gout mengaktifkan inflammasom NALP3. alam semula jadi 440, 237–241 (2006).

Jadi, A., De Smedt, T., Revaz, S. & Tschopp, J. Kajian rintis perencatan IL-1 oleh anakinra dalam gout akut. Artritis Re. Di sana. 9, R28 (2007).

Palmer, G. et al. Perencatan isyarat interleukin-33 melemahkan keterukan arthritis eksperimen. Arthritis Rheum. 60, 738–749 (2009).

Xu, D. et al. IL-33 memperburuk arthritis yang disebabkan antigen dengan mengaktifkan sel mast. Pro. Natl Acad. Sains. USA 105, 10913–10918 (2008).

Aliahmadi, E. et al. Sel langerhans manusia yang diaktifkan TLR2 menggalakkan polarisasi Th17 melalui IL-1β, TGF-β dan IL-23. Eur. J. Immunol. 39, 1221–1230 (2009).

Enk, A. H. & amp Katz, S. I. Kejadian molekul awal dalam fasa induksi kepekaan kontak. Pro. Natl Acad. Sains. USA 89, 1398–1402 (1992).

Matsue, H., Cruz, P. D. Jr, Bergstresser, P. R. & Takashima, A. Langerhans cells are the major source of mRNA for IL-1β and MIP-1α among unstimulated mouse epidermal cells. J. Melabur. Dermatol. 99, 537–541 (1992).

Schreiber, S. et al. Cytokine pattern of Langerhans cells isolated from murine epidermal cell cultures. J. Immunol. 149, 3524–3534 (1992).

Cumberbatch, M., Dearman, R. J., Antonopoulos, C., Groves, R. W. & Kimber, I. Interleukin (IL)-18 induces Langerhans cell migration by a tumour necrosis factor-α- and IL-1β-dependent mechanism. Imunologi 102, 323–330 (2001).

Wang, B. et al. Contribution of Langerhans cell-derived IL-18 to contact hypersensitivity. J. Immunol. 168, 3303–3308 (2002).

Furue, M., Chang, C. H. & Tamaki, K. Interleukin-1 but not tumour necrosis factorα synergistically upregulates the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-induced B7-1 expression of murine Langerhans cells. Br. J. Dermatol. 135, 194–198 (1996).

Ozawa, H., Nakagawa, S., Tagami, H. & Aiba, S. Interleukin-1β and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor mediate Langerhans cell maturation differently. J. Melabur. Dermatol. 106, 441–445 (1996).

Jakob, T. & Udey, M. C. Regulation of E-cadherin-mediated adhesion in Langerhans cell-like dendritic cells by inflammatory mediators that mobilize Langerhans cells dalam vivo. J. Immunol. 160, 4067–4073 (1998).

Shornick, L. P. et al. Mice deficient in IL-1β manifest impaired contact hypersensitivity to trinitrochlorobenzone. J. Exp. Med. 183, 1427–1436 (1996).

Plitz, T. et al. IL-18 binding protein protects against contact hypersensitivity. J. Immunol. 171, 1164–1171 (2003).

Enk, A. H., Angeloni, V. L., Udey, M. C. & Katz, S. I. An essential role for Langerhans cell-derived IL-1β in the initiation of primary immune responses in skin. J. Immunol. 150, 3698–3704 (1993).

Watanabe, H. et al. Activation of the IL-1β-processing inflammasome is involved in contact hypersensitivity. J. Melabur. Dermatol. 127, 1956–1963 (2007).

Lowes, M. A., Bowcock, A. M. & Krueger, J. G. Pathogenesis and therapy of psoriasis. alam semula jadi 445, 866–873 (2007).

Naik, S. M. et al. Human keratinocytes constitutively express interleukin-18 and secrete biologically active interleukin-18 after treatment with pro-inflammatory mediators and dinitrochlorobenzene. J. Melabur. Dermatol. 113, 766–772 (1999).

Zhou, X. et al. Novel mechanisms of T-cell and dendritic cell activation revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element oligonucleotide array. Fisiol. Genomik 13, 69–78 (2003).

Blumberg, H. et al. Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand family regulate skin inflammation. J. Exp. Med. 204, 2603–2614 (2007).

Piskin, G., Tursen, U., Sylva-Steenland, R. M., Bos, J. D. & Teunissen, M. B. Clinical improvement in chronic plaque-type psoriasis lesions after narrow-band UVB therapy is accompanied by a decrease in the expression of IFN-γ inducers — IL-12, IL-18 and IL-23. Tamat Dermatol. 13, 764–772 (2004).

Gottlieb, A. B. et al. TNF inhibition rapidly downregulates multiple proinflammatory pathways in psoriasis plaques. J. Immunol. 175, 2721–2729 (2005).

Shimizu, M. et al. Functional SNPs in the distal promoter of the ST2 gene are associated with atopic dermatitis. Hum. Mol. Genet. 14, 2919–2927 (2005).

Terada, M. et al. Contribution of IL-18 to atopic-dermatitis-like skin inflammation induced by Staphylococcus aureus product in mice. Pro. Natl Acad. Sains. USA 103, 8816–8821 (2006).

Kawase, Y. et al. Exacerbated and prolonged allergic and non-allergic inflammatory cutaneous reaction in mice with targeted interleukin-18 expression in the skin. J. Melabur. Dermatol. 121, 502–509 (2003).

Konishi, H. et al. IL-18 contributes to the spontaneous development of atopic dermatitis-like inflammatory skin lesion independently of IgE/stat6 under specific pathogen-free conditions. Pro. Natl Acad. Sains. USA 99, 11340–11345 (2002).

Matsuki, T., Nakae, S., Sudo, K., Horai, R. & Iwakura, Y. Abnormal T cell activation caused by the imbalance of the IL-1/IL-1R antagonist system is responsible for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. Int. Immunol. 18, 399–407 (2006).

McCandless, E. E. et al. IL-1R signaling within the central nervous system regulates CXCL12 expression at the blood-brain barrier and disease severity during experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 183, 613–620 (2009).

Nicoletti, F. et al. Circulating serum levels of IL-1ra in patients with relapsing remitting multiple sclerosis are normal during remission phases but significantly increased either during exacerbations or in response to IFN-β treatment. Sitokin 8, 395–400 (1996).

Burger, D. et al. Glatiramer acetate increases IL-1 receptor antagonist but decreases T cell-induced IL-1β in human monocytes and multiple sclerosis. Pro. Natl Acad. Sains. USA 106, 4355–4359 (2009).

Shi, F. D., Takeda, K., Akira, S., Sarvetnick, N. & Ljunggren, H. G. IL-18 directs autoreactive T cells and promotes autodestruction in the central nervous system via induction of IFN-γ by NK cells. J. Immunol. 165, 3099–3104 (2000).

Gutcher, I., Urich, E., Wolter, K., Prinz, M. & Becher, B. Interleukin 18-independent engagement of interleukin 18 receptor-α is required for autoimmune inflammation. Alam semula jadi Immunol. 7, 946–953 (2006).

Favilli, F. et al. IL-18 activity in systemic lupus erythematosus. Ann. NY Acad. Sains. 1173, 301–309 (2009).

Novick, D. et al. High circulating levels of free interleukin-18 in patients with active SLE in the presence of elevated levels of interleukin-18 binding protein. J. Autoimmun. 22 Aug 2009 (doi:10.1016/j.jaut.2009.08.002).

Wang, C. C. et al. Adenovirus expressing interleukin-1 receptor antagonist alleviates allergic airway inflammation in a murine model of asthma. Gene Ther. 13, 1414–1421 (2006).

Tanaka, H. et al. IL-18 might reflect disease activity in mild and moderate asthma exacerbation. J. Alergi Clin. Immunol. 107, 331–336 (2001).

Sugimoto, T. et al. Interleukin 18 acts on memory T helper cells type 1 to induce airway inflammation and hyperresponsiveness in a naive host mouse. J. Exp. Med. 199, 535–545 (2004).

Yamagata, S. et al. Interleukin-18-deficient mice exhibit diminished chronic inflammation and airway remodelling in ovalbumin-induced asthma model. Clin. Tamat Immunol. 154, 295–304 (2008).

Oshikawa, K. et al. Elevated soluble ST2 protein levels in sera of patients with asthma with an acute exacerbation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 164, 277–281 (2001).

Walzl, G. et al. Inhibition of T1/ST2 during respiratory syncytial virus infection prevents T helper cell type 2 (Th2)- but not Th1-driven immunopathology. J. Exp. Med. 193, 785–792 (2001).

Kearley, J., Buckland, K. F., Mathie, S. A. & Lloyd, C. M. Resolution of allergic inflammation and airway hyperreactivity is dependent upon disruption of the T1/ST2–IL-33 pathway. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179, 772–781 (2009).

Casini-Raggi, V. et al. Mucosal imbalance of IL-1 and IL-1 receptor antagonist in inflammatory bowel disease. A novel mechanism of chronic intestinal inflammation. J. Immunol. 154, 2434–2440 (1995).

Netea, M. G. et al. NOD2 3020insC mutation and the pathogenesis of Crohn's disease: impaired IL-1β production points to a loss-of-function phenotype. Neth. J. Med. 63, 305–308 (2005).

van Heel, D. A. et al. Muramyl dipeptide and toll-like receptor sensitivity in NOD2-associated Crohn's disease. Lancet 365, 1794–1796 (2005).

Yamamoto-Furusho, J. K. & Korzenik, J. R. Crohn's disease: innate immunodeficiency? World J. Gastroenterol. 12, 6751–6755 (2006).

Kanai, T. et al. Interleukin 18 is a potent proliferative factor for intestinal mucosal lymphocytes in Crohn's disease. Gastroenterologi 119, 1514–1523 (2000).

Chikano, S. et al. IL-18 and IL-12 induce intestinal inflammation and fatty liver in mice in an IFN-γ dependent manner. Usus 47, 779–786 (2000).

Ten Hove, T. et al. Blockade of endogenous IL-18 ameliorates TNBS-induced colitis by decreasing local TNF-α production in mice. Gastroenterologi 121, 1372–1379 (2001).

Okazawa, A. et al. Human intestinal epithelial cell-derived interleukin (IL)-18, along with IL-2, IL-7 and IL-15, is a potent synergistic factor for the proliferation of intraepithelial lymphocytes. Clin. Tamat Immunol. 136, 269–276 (2004).

Takagi, H. et al. Contrasting action of IL-12 and IL-18 in the development of dextran sodium sulphate colitis in mice. Scand. J. Gastroenterol. 38, 837–844 (2003).

Beck, G. & Habicht, G. S. Purification and biochemical characterization of an invertebrate interleukin 1. Mol. Immunol. 28, 577–584 (1991).

Masters, S. L., Simon, A., Aksentijevich, I. & Kastner, D. L. Horror autoinflammaticus: the molecular pathophysiology of autoinflammatory disease. Annu. Pendeta Immunol 27, 621–668 (2009).

Hoffman, H. M., Mueller, J. L., Broide, D. H., Wanderer, A. A. & Kolodner, R. D. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle–Wells syndrome. Genet Alam. 29, 301–305 (2001).

Aksentijevich, I. et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID): a new member of the expanding family of pyrin-associated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 46, 3340–3348 (2002).

Goldbach-Mansky, R. et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1β inhibition. N. Inggeris. J. Med. 355, 581–592 (2006).

Lachmann, H. J. et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N. Inggeris. J. Med. 360, 2416–2425 (2009).

Hawkins, P. N., Lachmann, H. J. & McDermott, M. F. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle–Wells syndrome. N. Inggeris. J. Med. 348, 2583–2584 (2003).

Hoffman, H. M. et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 trap) in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum. 58, 2443–2452 (2008).

Aksentijevich, I. et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N. Inggeris. J. Med. 360, 2426–2437 (2009).

Reddy, S. et al. An autoinflammatory disease due to homozygous deletion of the IL1RN locus. N. Inggeris. J. Med. 360, 2438–2444 (2009).

Dierselhuis, M. P., Frenkel, J., Wulffraat, N. M. & Boelens, J. J. Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology (Oxford) 44, 406–408 (2005).

Botsios, C., Sfriso, P., Furlan, A., Punzi, L. & Dinarello, C. A. Resistant Behçet disease responsive to anakinra. Ann. Pelatih Med. 149, 284–286 (2008).

Rigante, D. et al. Treatment with anakinra in the hyperimmunoglobulinaemia D/periodic fever syndrome. Rheumatol. Int. 27, 97–100 (2006).

Calligaris, L., Marchetti, F., Tommasini, A. & Ventura, A. The efficacy of anakinra in an adolescent with colchicine-resistant familial Mediterranean fever. Eur. J. Pediatr. 167, 695–696 (2008).

Gattorno, M. et al. Persistent efficacy of anakinra in patients with tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. Arthritis Rheum. 58, 1516–1520 (2008).

de Koning, H. D. et al. Beneficial response to anakinra and thalidomide in Schnitzler's syndrome. Ann. Rheum. Dis. 65, 542–544 (2006).

Picco, P. et al. Successful treatment of idiopathic recurrent pericarditis in children with interleukin-1β receptor antagonist (anakinra): an unrecognized autoinflammatory disease? Arthritis Rheum. 60, 264–268 (2009).

Chen, C. J. et al. Identification of a key pathway required for the sterile inflammatory response triggered by dying cells. Alam Semula Jadi Med. 13, 851–856 (2007).

Doz, E. et al. Cigarette smoke-induced pulmonary inflammation is TLR4/MyD88 and IL-1R1/MyD88 signalling dependent. J. Immunol. 180, 1169–1178 (2008).

Zhang, W. et al. Evidence that hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) mediates transcriptional activation of interleukin-1β (IL-1β) in astrocyte cultures. J. Neuroimmunol. 174, 63–73 (2006).

Simi, A., Tsakiri, N., Wang, P. & Rothwell, N. J. Interleukin-1 and inflammatory neurodegeneration. Biokim. Soc. Trans. 35, 1122–1126 (2007).

Akuzawa, S. et al. Interleukin-1 receptor antagonist attenuates the severity of spinal cord ischemic injury in rabbits. J. Vasc. Surg. 48, 694–700 (2008).

Bujak, M. et al. Interleukin-1 receptor type I signalling critically regulates infarct healing and cardiac remodeling. Am. J. Pathol. 173, 57–67 (2008).

Clausen, F. et al. Neutralization of interleukin-1β modifies the inflammatory response and improves histological and cognitive outcome following traumatic brain injury in mice. Eur. J. Neurosci. 30, 385–396 (2009).

Hutchinson, P. J. et al. Inflammation in human brain injury: intracerebral concentrations of IL-1α, IL-1β, and their endogenous inhibitor IL-1ra. J. Neurotrauma 24, 1545–1557 (2007).

Olofsson, P. S. et al. A functional interleukin-1 receptor antagonist polymorphism influences atherosclerosis development. The interleukin-1β:interleukin-1 receptor antagonist balance in atherosclerosis. Lingkaran. J. 73, 1531–1536 (2009).

Mallat, Z. et al. Increased plasma concentrations of interleukin-18 in acute coronary syndromes. Hati 88, 467–469 (2002).

Blankenberg, S. et al. Interleukin-18 is a strong predictor of cardiovascular death in stable and unstable angina. Peredaran 106, 24–30 (2002).

Chamberlain, J. et al. Interleukin-1 regulates multiple atherogenic mechanisms in response to fat feeding. PLoS Satu 4, e5073 (2009).

Tenger, C., Sundborger, A., Jawien, J. & Zhou, X. IL-18 accelerates atherosclerosis accompanied by elevation of IFN-γ and CXCL16 expression independently of T cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. biol. 25, 791–796 (2005).

Mallat, Z. et al. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signalling modulates atherosclerotic lesion development and stability. Lingkaran. Res. 89, E41–E45 (2001).

Woldbaek, P. R. et al. Daily administration of interleukin-18 causes myocardial dysfunction in healthy mice. Am. J. Physiol. Lingkaran Jantung. Fisiol. 289, H708–H714 (2005).

Chandrasekar, B. et al. Activation of intrinsic and extrinsic proapoptotic signalling pathways in interleukin-18-mediated human cardiac endothelial cell death. J. Biol. Kimia. 279, 20221–20233 (2004).

Crossman, D. C. et al. Investigation of the effect of interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra) on markers of inflammation in non-ST elevation acute coronary syndromes (The MRC-ILA-HEART Study). Percubaan 9, 8 (2008).


Ucapan terima kasih

D.C. is supported by a predoctoral iPFIS (IFI 19/00048) funded by the Spanish Institute of Health Carlos III (co-funded by the European Social Fund). M.D.G. acknowledges support from a Juan Rodes contract (JR18/00026) funded by the Spanish Institute of Health Carlos III (co-funded by the European Social Fund). This study is supported by MINECO/AEI/FEDER, UE PID2019-110587RB-I00 from the Ministry of Economy and Competitiveness (co-funded by the European Social Fund) and Andalusian Ministry of Economy, Innovation, Science and Employment (P18-RT-4775). S.R.- J. is funded by the German Research Foundation (DFG, project number 80750187 – SFB 841 (project C1). S.R.- J. and C.G. are funded by the German Research Foundation (DFG, project number 125440785 – SFB 877 (projects A1, A10 and A14)).


Types of Cytokines

Cytokines are diverse and serve a number of functions in the body. mereka:

  • Stimulate the production of blood cells
  • Aid in the development, maintenance, and repair of tissues
  • Regulate the immune system
  • Drive inflammation through interferons, interleukins, and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α)  

While "cytokine" is an umbrella term that includes many types of protein messengers, more specific names are given to cytokines based on either the type of cell that makes them or the action they have in the body:

  • Lymphokines, made by lymphocytes, attract immune cells such as macrophages
  • Monokines, made by monocytes, attract neutrophils
  • Chemokines are associated with chemotactic actions
  • Interleukins are made by one leukocyte but act on other leukocytes, mediating communication between cells. Specific interleukins can have a major impact on cell-cell communication.

Alternatively Activated Macrophages and Their Cytokines

The microenvironment in which a macrophage is found provides it with diverse signals that divergently bias the macrophage’s phenotype toward 𠇌lassically activated” (M1) or 𠇊lternatively activated” (M2a, M2b, or M2c) (Figure 1) (55). Polarization signals may be apoptotic cells, hormones, immune complexes, or cytokines provided by lymphocytes or other cells. Exposure of naïve monocytes or recruited macrophages to the Th1 cytokine IFN-γ, TNF, or LPS, promotes M1 development. Those macrophages in turn secrete proinflammatory cytokines TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23, and promote the development of Th1 lymphocytes. In addition, M1 macrophages secrete high levels of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), produce and secrete iNOS, and promote the metabolism of arginine into nitric oxide and citrulline. As a result, M1 macrophages foster a highly microbicidal environment, and have a role in mediating the destruction of pathogens and tumor cells. M1-derived chemokines help recruit NK and Th1 cells. In stark contrast, exposure or treatment of monocytes with IL-4 and IL-13 polarizes these cells toward an M2a phenotype (8, 86). Those macrophages express a series of chemokines that promote the accrual of Th2 cells, eosinophils, and basophils. M2b macrophages are induced by a combination of LPS, immune complexes, apoptotic cells, and IL-1Ra. They secrete high levels of IL-10, but also proinflammatory cytokines TNF and IL-6 and express iNOS. Through chemokine production, M2b macrophages also promote recruitment of eosinophils and Tregs that foster a Th2 response. M2c macrophages are induced by a combination of IL-10, TGF-β, and glucocorticoids. In turn, those macrophages secrete IL-10 and TGF-β, both of which are immunosuppressive cytokines that promote the development of Th2 lymphocytes and Tregs. They also express high levels of arginase and promote tissue regeneration and angiogenesis (8, 87). The capacity of M2c macrophages to induce Tregs makes them more effective than M2a macrophages at protecting organs from injury caused by inflammatory infiltrates (88). Macrophage bias is reversible. For example, if an M1 macrophage is given apoptotic cells, it may transform into an M2 macrophage.

Figure 1. Monocytes can become phenotypically distinct macrophages. Upon encountering different stimuli, monocytes turn into highly microbicidal (M1), or into immunosuppressive macrophages (M2). Stimuli can range from microbial substances to biochemical signals provided by the microenvironment of a given tissue. Many of the cytokines that bias macrophage phenotype are provided by surrounding lymphocytes or other non-immune cells. Macrophage subtypes release a vastly different array of cytokines and chemokines that can either promote inflammation and sometimes tissue destruction, or wound healing and tissue repair. M1 macrophages are known to be tumor suppressive whereas M2 macrophages generally promote tumorigenesis. It is important to note that macrophage bias is a spectrum and is reversible. IC, immune complexes ApC, apoptotic cells Gluc, glucocorticoids.

The characteristics of M1 and M2 macrophages have implicated them in the development of infectious disease and cancer. For example, helminth-derived molecules can strongly bias macrophages toward an M2 phenotype. The cytokines and associated Th2 response that ensues promote immunosuppression and parasite survival (89). In cancer, tumor-associated macrophages (TAMs) have been known to either promote or hinder neoplasia (8, 90). In colorectal cancer, TAMs are inflammatory and promote the development of a Th1 response (91). In contrast, many other neoplasms are associated with M2-like TAMs that secrete immunosuppressive cytokines that promote tumor growth and metastasis (8, 90). TAMs may aid tumor growth by facilitating the chemotaxis of Th2 and Treg cells, and by promoting angiogenesis and lymphoangiogenesis via production of VEGF, VEGF-C and -D, PDGF, and TGF-β (92). Additionally, TAMs secrete MMP9, a matrix metalloprotease that promotes tumor growth and spread. Importantly, TAMs induce immunosuppression via release of IL-10 and TGF-β, both of which inhibit the development of cytotoxic T cells and NK cells, and may fuel the appearance of more M2-like TAMs at the tumor site (8, 67, 90). The contribution of alternatively activated macrophages and their cytokines to disease has made them a target for immunotherapies that seek to alter the phenotypic bias of macrophage populations. For instance, helminth-derived molecules could be used to alter the proinflammatory cytokine profile of colitis-associated macrophages (89).


Lim, W. A. & June, C. H. The principles of engineering immune cells to treat cancer. sel 168, 724–740 (2017).

Sharma, P. & Allison, J. P. The future of immune checkpoint therapy. Sains 348, 56–61 (2015).

Li, X., Song, W., Shao, C., Shi, Y. & Han, W. Emerging predictors of the response to the blockade of immune checkpoints in cancer therapy. Cell Mol. Immunol. 16, 28–39 (2019).

Wei, J. et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update. Cell Mol. Immunol. 18, 792–804 (2021).

Demaria, O. et al. Harnessing innate immunity in cancer therapy. alam semula jadi 574, 45–56 (2019).

Lv, M. et al. Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy. Sel Sel. 30, 966–979 (2020).

Woo, S. R., Corrales, L. & Gajewski, T. F. Innate immune recognition of cancer. Annu Rev. Immunol. 33, 445–474 (2015).

Gajewski, T. F., Schreiber, H. & Fu, Y. X. Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 14, 1014–1022 (2013).

Feng, M. et al. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy. Nat. Kanser Pendeta 19, 568–586 (2019).

Fang, F., Xiao, W. & Tian, Z. NK cell-based immunotherapy for cancer. Semin Immunol. 31, 37–54 (2017).

Myers, J. A. & Miller, J. S. Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 18, 85–100 (2021).

Klichinsky, M. et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat. Bioteknologi. 38, 947–953 (2020).

Larkin, B. et al. Cutting edge: activation of STING in T cells induces type I IFN responses and cell death. J. Immunol. 199, 397–402 (2017).


Ucapan terima kasih

We thank L. Osborne, K. Germar, M. R. Hepworth, E. Tait Wojno and G. F. Sonnenberg for discussions and critical reading of the manuscript. We apologize to colleagues whose work could not be directly quoted due to space constraints. Research in the Artis laboratory is supported by the US National Institutes of Health (AI061570, AI095608, AI074878, AI095466, AI106697, AI102942, AI097333), the Crohns and Colitis Foundation of America and the Burroughs Wellcome Fund. Research in the Spits lab is supported by an advanced grant (341038) of the European Research Council.