Maklumat

23.13 Akibat metabolik obesiti dan diabetes jenis 2: Mengimbangi gen dan persekitaran untuk penjagaan peribadi - Biologi

23.13 Akibat metabolik obesiti dan diabetes jenis 2: Mengimbangi gen dan persekitaran untuk penjagaan peribadi - Biologi


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Nicolas J. Akibat metabolik obesiti dan diabetes jenis 2: Mengimbangi gen dan persekitaran untuk penjagaan peribadi. Sel, Jilid 184, Isu 6, 2021, Halaman 1530-1544, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.012.

Ringkasan

Kelaziman diabetes jenis 2 dan obesiti telah meningkat secara mendadak selama beberapa dekad dan dijangka terus meningkat, kedua kepada peningkatan usia, populasi yang tidak aktif. Tekanan terhadap penjagaan kesihatan global diunjurkan menjadi sangat besar. Kajian ini meneroka kerja terkini dan idea yang muncul berkaitan dengan faktor genetik dan persekitaran yang mempengaruhi metabolisme. Penyelidikan terjemahan dan aplikasi klinikal, termasuk kesan pandemik COVID-19, diserlahkan. Melihat ke hadapan, strategi untuk memperibadikan semua aspek pencegahan, pengurusan dan penjagaan adalah perlu untuk meningkatkan hasil kesihatan dan mengurangkan kesan penyakit metabolik ini.

Pengenalan

Pandemik COVID-19 telah membawa akibat buruk kesihatan akibat obesiti dan diabetes jenis 2 menjadi tumpuan yang tajam. Individu yang menghidap diabetes jenis 2 dan/atau obesiti lebih berkemungkinan menghidap penyakit yang teruk dan meninggal dunia berbanding individu tanpa diabetes (Barron et al., 2020). Tahap glukosa puasa pada masa kemasukan ke hospital meramalkan kematian 28 hari walaupun pada mereka yang tidak mempunyai diagnosis diabetes sebelumnya (Wang et al., 2020a). Kawalan glisemik dan indeks jisim badan bersama dengan usia yang lebih tua, jantina lelaki, kekurangan sosio-ekonomi, etnik bukan kulit putih, dan penyakit buah pinggang dan kardiovaskular yang sedia ada semuanya secara bebas meningkatkan kematian (Holman et al., 2020). COVID-19 juga merupakan peringatan tepat pada masanya bahawa diabetes bukan sahaja keadaan disregulasi glukosa tetapi sindrom pelbagai aspek yang didorong oleh banyak faktor risiko perubatan dan sosial serta dikaitkan dengan perubahan patofisiologi di seluruh badan.

Pertubuhan Kesihatan Sedunia menganggarkan bahawa di seluruh dunia, 422 juta orang menghidap diabetes, majoriti tinggal di negara berpendapatan rendah dan sederhana, dan kebanyakannya menghidap diabetes jenis 2 (who.int/health-topics/diabetes). Kelaziman telah meningkat secara mendadak selama beberapa dekad, apabila populasi semakin tua dan menjadi kurang aktif serta lebih berat badan berlebihan (GBD 2019 Risk Factors Collaborators, 2020). Pengesanan awal adalah penting, terutamanya kerana komplikasi jangka panjang, seperti retinopati diabetik yang boleh dirujuk, mungkin hadir semasa diagnosis diabetes jenis 2 (Kohner et al., 1998). Banyak negara maju mempunyai program saringan sistematik individu yang dianggap berisiko tinggi (American Diabetes Association, 2020). Walau bagaimanapun, terdapat perselisihan pendapat tentang cara untuk mentakrifkan "berisiko tinggi" dan cara menyaring (ujian toleransi glukosa oral, glukosa puasa atau hemoglobin terglikasi, HbA1c). Ujian berasaskan glukosa dan HbA1c masing-masing mengenal pasti populasi yang sedikit berbeza. Kami tidak tahu sama ada perbezaan dalam diagnosis ini membawa kepada hasil yang berbeza secara klinikal yang penting atau jika ia menandakan bentuk metabolik patologi yang sedikit berbeza bagi disregulasi glukosa (American Diabetes Association, 2020).

WHO mentakrifkan berat badan berlebihan dan obesiti sebagai indeks jisim badan (BMI) 3 25 dan 30 kg/m2, masing-masing dan menganggarkan bahawa 1.9 bilion orang dewasa mengalami berat badan berlebihan dan 650 juta obes pada 2016 (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight). Obesiti kini dianggap sebagai penyakit kronik, progresif dengan remisi dan berulang (Bray et al., 2017) dan pemacu penting perkembangan diabetes dan banyak ciri yang berkaitan (GBD 2019 Risk Factors Collaborators, 2020). Kesan buruk obesiti dan diabetes jenis 2 dilihat pada kebanyakan, jika tidak semua, tisu dalam badan, dengan akibat yang mengakibatkan peningkatan morbiditi dan kematian pramatang dengan ketara (GBD 2019 Risk Factors Collaborators, 2020). Faktor sosial dan budaya juga amat penting dalam pembangunan, pengurusan, dan hasil klinikal obesiti dan diabetes jenis 2.

Walaupun kemajuan dalam penjagaan diabetes sejak beberapa dekad kebelakangan ini, masih terdapat cabaran yang besar: membangunkan pemahaman yang lebih baik tentang kepelbagaian obesiti dan diabetes, cara terbaik untuk menilai risiko, untuk menyaring, untuk memilih rawatan individu dan secara penting cara melibatkan populasi yang berkaitan dalam ini. program. Kajian ini meneroka aspek genetik dan metabolik diabetes dan obesiti (Rajah 1) dan membincangkan beberapa karya terkini dan idea baru yang berkaitan dengan mekanisme biologi asas, penyelidikan translasi dan aplikasi klinikal.

  1. Muat turun : Muat turun imej resolusi tinggi (569KB)
  2. Muat turun : Muat turun imej bersaiz penuh

Rajah 1. Interaksi gen-persekitaran yang mengawal risiko penyakit obesiti dan diabetes jenis 2

Kecenderungan genetik individu dan faktor persekitaran berinteraksi untuk menggalakkan atau menjejaskan proses molekul, seperti peraturan sirkadian, toleransi haba dan/atau keradangan kronik. Pengumpulan faktor risiko genetik dan persekitaran akhirnya membawa kepada perkembangan komplikasi, mengurangkan kedua-dua jangka hayat dan jangka hayat.

Genetik dan metabolisme

Persekitaran obesogenik semasa, yang mengutamakan makanan berkalori tinggi dan ketidakaktifan fizikal, merupakan pemacu utama kepada wabak obesiti dan diabetes yang semakin meningkat. Walau bagaimanapun, tidak semua orang yang terdedah kepada persekitaran ini menambah berat badan atau menghidap diabetes jenis 2. Cara orang bertindak balas terhadap faktor persekitaran, sekurang-kurangnya sebahagiannya, ditentukan oleh kecenderungan genetik mereka terhadap obesiti dan diabetes jenis 2. Secara tradisinya, sumbangan genetik telah dikira oleh kebolehwarisan, iaitu anggaran peringkat populasi tentang berapa banyak variasi dalam kerentanan penyakit dikaitkan dengan variasi genetik. Bagi obesiti dan diabetes jenis 2, kebolehwarisan dianggarkan sederhana hingga tinggi, antara 30% dan 70% (Elks et al., 2012; Willemsen et al., 2015). Pencarian untuk menyumbang gen bermula pada tahun 1990-an dengan kejayaan awal sebahagian besarnya terhad kepada bentuk monogenik obesiti dan diabetes. Mutasi yang mengasingkan dalam keluarga atau berlaku de novo didapati menyebabkan gangguan besar dalam fungsi gen di mana ia berada, memberikan pandangan pertama dalam patofisiologi peraturan berat badan dan metabolisme glukosa (Hattersley dan Patel, 2017; van der Klaauw dan Farooqi, 2015). Pencarian untuk varian genetik yang menyumbang kepada bentuk biasa obesiti dan diabetes bermula dengan perlahan dengan kajian kaitan gen calon dan genom. Walau bagaimanapun, kemunculan kajian persatuan seluruh genom (GWAS) pada pertengahan 2000-an mempercepatkan kadar penemuan gen.

GWAS telah mengenal pasti beribu-ribu lokus genetik yang dikaitkan dengan penyakit dan sifat yang kompleks, termasuk 700 untuk obesiti (Yengo et al., 2018) dan sekurang-kurangnya 400 untuk diabetes jenis 2 (Mahajan et al., 2018). Dari GWAS yang terawal, analisis pengayaan tisu dan laluan untuk lokus yang berkaitan dengan BMI telah mencadangkan bahawa sistem saraf pusat memainkan peranan penting dalam pengawalan berat badan (Locke et al., 2015). Lokus yang dikaitkan dengan diabetes jenis 2 bertindak terutamanya melalui gangguan rembesan insulin, menunjukkan kepentingan fungsi atau jisim sel beta, manakala beberapa lokus mempengaruhi rintangan insulin melalui kesan ke atas berat badan atau pengedaran lemak (Barroso dan McCarthy, 2019).

Walaupun kejayaan GWAS, penentuan gen penyebab dan varian dalam setiap lokus kekal sebagai cabaran yang berterusan. Setakat ini, kira-kira 20% lokus yang dikaitkan dengan diabetes jenis 2 dan segelintir lokus yang dikaitkan dengan obesiti telah dipetakan kepada varian penyebab yang paling mungkin, manakala biologi asas ratusan lokus tambahan masih perlu dijelaskan (Larder et al., 2017; Mahajan et al., 2018; Rathjen et al., 2017). Walau bagaimanapun, dengan peningkatan ketersediaan teknologi berskala genom throughput tinggi untuk memetakan elemen pengawalseliaan, pangkalan data multi-omik yang komprehensif, alat pengiraan termaju dan pendekatan kejuruteraan genetik dan fenotaip molekul terkini, kami bersedia untuk mempercepatkan terjemahan lokus GWAS menjadi bermakna. biologi pada tahun-tahun akan datang.

Dengan GWAS, kerentanan genetik kepada penyakit boleh dinilai menggunakan skor poligenik. Skor poligenik mewakili kerentanan genetik keseluruhan individu terhadap penyakit dan dikira dengan menjumlahkan bilangan alel peningkatan penyakit yang diwarisi daripada mana-mana induk, ditimbang mengikut saiz kesan setiap varian yang diperhatikan dalam GWAS. Walaupun setiap lokus mempunyai kesan kecil terhadap risiko penyakit dan hanya menerangkan sebahagian kecil daripada variasi dalam kerentanan penyakit, apabila diagregatkan dalam skor poligenik, sumbangannya boleh menjadi besar. Skor poligenik secara normal diedarkan, dengan kebanyakan individu mempunyai skor purata, dan dengan itu purata kerentanan genetik, manakala individu pada tahap ekstrem taburan mempunyai risiko genetik penyakit (sangat) tinggi atau rendah. Sebagai contoh, di UK Biobank, purata BMI individu yang mempunyai skor poligenik tinggi (decile atas) ialah 2.9 kg/m2 (bersamaan dengan 8 kg berat badan) lebih tinggi dan kemungkinan obesiti teruk (BMI 3 40 kg/m2) adalah 4.2 kali ganda lebih tinggi, berbanding dengan skor poligenik yang lebih rendah (9 desil bawah) (Khera et al., 2019). Begitu juga, individu yang mempunyai skor poligenik yang sangat tinggi (5%) teratas untuk diabetes jenis 2 mempunyai peningkatan risiko penyakit sebanyak 2.75 kali ganda berbanding populasi yang lain (Udler et al., 2019).

Pemerhatian ini telah mendorong jangkaan bahawa maklumat genotip, termasuk skor poligenik, tidak lama lagi boleh digunakan dalam penjagaan klinikal untuk diagnosis awal individu berisiko tinggi, untuk menyesuaikan strategi pencegahan dan rawatan, dan untuk meningkatkan prognostik penyakit. Malah, banyak syarikat genomik langsung kepada pengguna dalam talian sudah memaklumkan kepada pelanggan tentang risiko dan kecenderungan mereka untuk pelbagai penyakit dan sifat biasa berdasarkan pemprofilan genetik semata-mata, termasuk untuk obesiti dan diabetes jenis 2 (Rajah 2). Walau bagaimanapun, walaupun persatuan genetik yang diperhatikan dalam GWAS adalah teguh, keupayaan mereka untuk meramalkan siapa yang akan berisiko tinggi untuk obesiti atau diabetes jenis 2 masih rendah hingga sederhana, dan tidak bersedia untuk digunakan dalam tetapan klinikal (Udler et al. ., 2019). Sebagai contoh, skor poligenik baru-baru ini digunakan untuk individu keturunan Eropah dari UK Biobank menerangkan hanya 8%–9% daripada variasi dalam BMI dan merupakan peramal obesiti yang lemah, dengan kawasan di bawah lengkung ciri operasi penerima (AUC).ROC) sebanyak 0.64 (Khera et al., 2019). Penemuan adalah serupa untuk skor poligenik untuk diabetes jenis 2, dengan AUCROC sebanyak 0.64–0.66 (Udler et al., 2019). Keupayaan ramalan skor poligenik dijangka bertambah baik apabila GWAS meningkat dalam saiz sampel dan anggaran kesan setiap varian menjadi lebih tepat, dan apabila algoritma untuk mengagregat berjuta-juta varian genetik merentas genom bertambah baik. Namun begitu, memandangkan kepentingan sosio-demografi, gaya hidup dan faktor risiko klinikal dalam etiologi obesiti dan diabetes jenis 2, tidak mungkin skor poligenik dengan sendirinya akan dapat meramalkan obesiti atau diabetes jenis 2 dengan tepat. Pendekatan yang lebih komprehensif yang merangkumi spektrum luas penanda genetik, demografi, alam sekitar, klinikal, dan mungkin juga penanda molekul diperlukan untuk meramalkan dengan tepat siapa yang berisiko mendapat berat badan dan/atau menghidap diabetes jenis 2.

  1. Muat turun : Muat turun imej resolusi tinggi (446KB)
  2. Muat turun : Muat turun imej bersaiz penuh

Rajah 2. Ramalan genetik berat badan—penting konteks

Seorang wanita berusia 49 tahun, yang makan makanan seimbang, berlari 6 batu/hari, dan berulang-alik dengan basikal ke tempat kerja, melakukan ujian genetik terus kepada pengguna dengan salah satu daripada banyak syarikat genomik yang diperibadikan dalam talian. Syarikat itu mendakwa memberikan gambaran genetik tentang kesihatannya untuk memudahkannya mengambil tindakan. Dia menyediakan sampel air liur dan melengkapkan banyak soal selidik tentang kesihatan fizikal dan mentalnya, sejarah perubatan keluarga dan banyak lagi. Keputusannya yang dilaporkan menunjukkan bahawa, berdasarkan varian genetik yang diuji, dia membawa 376 varian penurun berat dan 332 varian penambah berat, yang menyebabkan beratnya lebih kurang "purata" atau 157 lbs (71.2 kg, berdasarkan berat pelanggan syarikat umur, ketinggian dan jantina yang sama). Bagaimanapun, berat sebenar wanita itu ialah 120 lbs (54.4 kg). Kemungkinan sebab mengapa ujian genetik ini meramalkan berat badan wanita sebanyak 30% adalah kerana gaya hidupnya-walaupun maklumat dikongsi secara terperinci-tidak dimasukkan dengan sewajarnya dalam model ramalan.

Sejumlah besar maklumat genetik baharu yang dijana oleh GWAS sedang digunakan dalam penyakit sub-taip pada peringkat populasi. Obesiti dan diabetes jenis 2 adalah penyakit yang sangat heterogen, dan diagnosis penyakit metabolik ini tidak diperhalusi, berdasarkan satu penanda (BMI). 3 30 kg/m2 dan hiperglikemia, masing-masing). Akibatnya, individu yang mempunyai diagnosis yang sama mungkin berbeza jauh dalam patogenesis penyakit, persembahan klinikal, perjalanan penyakit dan tindak balas terhadap rawatan. Subjenis obesiti dan diabetes jenis 2 biasanya berdasarkan perbezaan dan persamaan fenotip. Memandangkan bilangan lokus yang dikenal pasti GWAS terus meningkat, subtaip obesiti dan diabetes jenis 2 berdasarkan maklumat genetik telah menjadi mungkin. Dalam kajian baru-baru ini, 141 varian yang dikenal pasti sebelum ini untuk diabetes dan ciri-ciri berkaitan diabetes telah dikelompokkan dalam lima kumpulan, berdasarkan perkaitan mereka dengan lebih daripada 75 ciri (Udler et al., 2018). Varian dengan kelompok profil persatuan yang serupa dalam kumpulan yang sama, dan profil persatuan khusus kumpulan boleh memaklumkan tentang mekanisme yang mendasari subjenis diabetes jenis 2 tertentu. Sebagai contoh, dua daripada lima kumpulan yang dikenal pasti untuk ciri-ciri berkaitan diabetes mewakili fungsi sel beta yang dikurangkan, di mana satu kelompok dicirikan oleh tinggi dan satu lagi oleh tahap proinsulin yang rendah. Tiga kumpulan varian lain menunjukkan ciri-ciri rintangan insulin, di mana satu kumpulan mewakili rintangan insulin pengantara obesiti, kumpulan kedua mewakili taburan lemak badan yang tidak normal ("seperti lipodistrofi"), dan kumpulan ketiga mewakili metabolisme lipid hati yang terganggu. Skor risiko genetik berdasarkan varian dalam setiap kelompok dikaitkan dengan hasil klinikal yang berbeza (Udler et al., 2018). Selanjutnya untuk obesiti, maklumat genotip telah digunakan untuk mengenal pasti individu yang terdedah kepada peningkatan adipositi dan, secara bersamaan, dilindungi daripada hasil kardiometabolik (mewakili apa yang dipanggil fenotip obesiti yang sihat secara metabolik) (Ji et al., 2019). Subtaip penyakit heterogen, seperti obesiti dan diabetes jenis 2, adalah kunci kepada ubat ketepatan. Sesungguhnya, subkumpulan yang lebih homogen ini dicirikan oleh mekanisme biologi asas yang berbeza, supaya diagnosis dan prognosis akan lebih tepat dan pengoptimuman rawatan lebih cekap (Chung et al., 2020). Memandangkan GWAS terus mengenal pasti lebih banyak lokus, kluster tambahan dan berkemungkinan lebih jelas boleh dikenal pasti untuk mewakili kumpulan heterogen individu dengan obesiti dan diabetes jenis 2 dengan lebih tepat.

Memandangkan lebih banyak lokus GWAS ditemui, Rawak Mendelian (MR) menjadi pendekatan yang semakin berkuasa untuk menentukan kausaliti antara pendedahan (cth, tingkah laku berkaitan kesihatan, biomarker [cth, tahap lipid, metabolit]) dan hasil (cth, obesiti, diabetes jenis 2). Varian genetik yang berkait rapat dengan pendedahan digunakan untuk rawak populasi dalam individu yang mempunyai pendedahan tinggi (iaitu, pembawa alel risiko) dan mereka yang mempunyai pendedahan rendah (iaitu, pembawa alel tidak berisiko). Jika varian genetik yang sama juga mengaitkan dengan hasil penyakit, melalui kaitannya dengan pendedahan, maka kausalitas antara pendedahan dan penyakit disimpulkan. Sebagai contoh, kajian MR berskala besar mengkaji peranan penyebab pelbagai faktor risiko yang mungkin untuk diabetes jenis 2, kebanyakannya mengesahkan faktor risiko yang telah ditetapkan, tetapi juga mendedahkan yang baharu (mis., insomnia) (Yuan dan Larsson, 2020). Memandangkan lebih banyak data GWAS tersedia untuk pelbagai biomarker berbilang omik, analisis MR mungkin mendedahkan biomarker penyebab penyakit baru, meluaskan pandangan dalam patogenesis obesiti dan diabetes jenis 2.

Kesan epigenetik pada metabolisme

Di luar risiko genetik, gen yang kita warisi dan faktor persekitaran yang terdedah kepada kita boleh berinteraksi secara sinergi untuk mengubah suai fisiologi dan risiko untuk obesiti dan diabetes jenis 2 melalui pengubahsuaian epigenetik (Rajah 3). Pengubahsuaian epigenetik ialah proses biokimia yang mempengaruhi aktiviti dan ekspresi gen, dan akhirnya mengubah suai fisiologi selular dan seluruh badan, tanpa mengubah urutan DNA genom organisma (Barrès dan Zierath, 2016). Secara mekanis, pengubahsuaian epigenetik boleh timbul daripada perubahan kimia nukleosida dalam molekul DNA itu sendiri melalui metilasi atau hidroksimetilasi, perubahan dalam struktur kromatin atau pengubahsuaian histon selepas terjemahan (iaitu, metilasi, fosforilasi, asetilasi, ubiquitylation, dan sumoylasi) atau RNA-associated pembungkaman gen (Bošković dan Rando, 2018). Walaupun pengubahsuaian epigenetik biasanya dianggap tetap semasa pembangunan dan dikekalkan sepanjang hayat organisma, terdapat beberapa tahap keplastikan dalam epigenome, yang menimbulkan penyesuaian organisma kepada perubahan persekitaran yang pesat.

  1. Muat turun : Muat turun imej resolusi tinggi (458KB)
  2. Muat turun : Muat turun imej bersaiz penuh

Rajah 3. Pengubahsuaian epigenetik sebagai tindak balas kepada faktor persekitaran membawa kepada kesan transgenerasi pada fenotip keturunan

Diet dan senaman mempengaruhi ketersediaan selular nutrien yang memberi kesan kepada metilasi, asetilasi dan fosforilasi kromatin. Oleh itu, pendedahan persekitaran ibu bapa atau ibu boleh mempengaruhi metabolisme dan memanifestasikan ciri-ciri berkaitan obesiti atau diabetes jenis 2 dalam keturunan melalui warisan epigenetik transgenerasi.

Perubahan dalam status pemakanan, bekalan makanan, aktiviti fizikal/senaman, tekanan haba, toksin, atau penghinaan alam sekitar yang lain boleh mencetuskan pengubahsuaian epigenetik dan membawa kepada perubahan genomik dalam sel somatik dalam individu yang secara langsung mengganggu homeostasis metabolik (Barrès dan Zierath, 2016; Bošković dan Rando, 2018).Faktor-faktor yang sama ini juga boleh mengubah suai fisiologi organisma melalui warisan epigenetik transgenerasi, di mana pendedahan persekitaran ibu bapa atau ibu boleh mempengaruhi metabolisme dan memanifestasikan ciri-ciri berkaitan diabetes obesiti atau jenis 2 dalam keturunan. Kekurangan zat makanan pranatal menjejaskan toleransi glukosa dan risiko diabetes pada anak-anak, seperti yang ditunjukkan oleh kajian epidemiologi beberapa kebuluran sepanjang abad yang lalu (Li et al., 2010; Ravelli et al., 1998). Dalam tikus, diet dan senaman bapa dan ibu mempengaruhi hasil metabolik dan kardiovaskular dalam keturunan selama beberapa generasi (de Castro Barbosa et al., 2015; Murashov et al., 2016; Stanford et al., 2015). Oleh itu, status pemakanan dalam rahim semasa perkembangan janin boleh menjejaskan epigenome untuk beberapa generasi, tetapi transduser molekul masih perlu dijelaskan. Selain itu, sekatan makanan semasa zaman kanak-kanak, pada fasa pertumbuhan yang berbeza sekitar akil baligh, juga membawa kepada perubahan epigenetik yang mempengaruhi risiko penyakit kardiovaskular dan metabolik keturunan selama beberapa generasi (Kaati et al., 2002). Oleh itu, faktor epigenetik yang diturunkan oleh gamet boleh menyumbang kepada peningkatan global dalam obesiti dan diabetes jenis 2. Oleh itu, satu bidang yang diminati ialah pengaruh persekitaran pada mekanisme epigenetik, dan bagaimana ini mengubah suai risiko penyakit metabolik.

Pelbagai agen pemakanan, serta mikronutrien dan metabolit disintesis de novo, boleh berfungsi sebagai substrat atau faktor bersama untuk mempengaruhi epigenome dan berpotensi menjejaskan risiko penyakit metabolik pada manusia, sebahagiannya dengan menjejaskan keplastikan genomik (Tiffon, 2018). Metabolisme satu karbon merangkumi kitaran folat dan metionin, yang memindahkan bahagian satu karbon dan kumpulan metil untuk sintesis nukleotida, tindak balas metilasi dan metabolisme reduktif (Newman dan Maddocks, 2017). Metabolit termasuk asetil-koA, AMP, NAD+ dan S-adenosylmethionine diperlukan untuk pengubahsuaian histon (asetilasi, fosforilasi) dan metilasi DNA dan histon. Sejauh mana faktor pemakanan, metabolit dan faktor bersama lain secara langsung mengubah suai epigenome dalam satu generasi masih perlu dibuktikan sepenuhnya pada manusia.

Walaupun penting untuk menekankan bahawa diabetes jenis 2 dan obesiti adalah penyakit metabolik berbilang faktor yang kompleks dengan etiologi yang pelbagai, dan bukan sekadar "gangguan gaya hidup", rejim diet dan senaman boleh menghalang atau melambatkan perkembangan penyakit. Perubahan dalam kepekatan metabolit selular, nukleotida, atau tahap kalsium dalam otot rangka sebagai tindak balas kepada senaman akut mengubah metilasi DNA atau pengubahsuaian histon dan mempengaruhi ekspresi gen melalui mekanisme epigenetik (Barrès dan Zierath, 2016). Pada manusia, senaman akut mengubah metilasi DNA penganjur gen yang terlibat dalam peraturan metabolik dalam otot rangka (Barrès et al., 2012; Nitert et al., 2012). Pengubahsuaian epigenetik juga telah diperhatikan dalam otot rangka dan tisu adiposa pada manusia dengan obesiti dan penurunan berat badan (Barres et al., 2013; Multhaup et al., 2015). Oleh itu, kesan pendedahan alam sekitar dan pengaruh epigenetik terhadap risiko penyakit metabolik sepanjang hayat adalah aspek penting biologi untuk dirungkai.

Kawalan sirkadian metabolisme

Mekanisme yang dipelihara secara evolusi yang mana faktor persekitaran boleh memberi kesan kepada fisiologi seluruh badan adalah melalui jam biologi dalaman dan kawalan irama sirkadian (Young, 2018). Irama sirkadian didorong oleh jam intrinsik autonomi sel yang menjangkakan kitaran siang/malam untuk mengoptimumkan fisiologi dan tingkah laku organisma. Program sirkadian dikawal pada kedua-dua peringkat pusat dan persisian dengan jam induk, terletak di kawasan nukleus supraciasmatik hipotalamus, bertindak sebagai konduktor untuk menyegerakkan dan mengarahkan pengayun persisian (Young, 2018). Penyegerakan jam sirkadian intrinsik ini boleh dicapai sebagai tindak balas kepada fotik dan bukan fotik zeitgebers (pemberi masa). Yang paling berkuasa zeitgeber adalah cahaya, yang menyegerakkan jam pusat. Selain menerima isyarat daripada jam pusat, jam persisian disegerakkan oleh luaran zeitgebers, termasuk pengambilan makanan, suhu, tekanan yang bertenaga, dan memacu ekspresi rangkaian gen yang luas, yang kebanyakannya terlibat dalam homeostasis metabolik (Gabriel dan Zierath, 2019). Mekanisme tepat di mana jam sirkadian menyelaraskan proses homeostatik seluruh badan adalah bidang minat yang muncul memandangkan kepentingan luaran zeitgebers dan peraturan program gen yang mengawal metabolisme dan pembangunan.

Satu mekanisme di mana jentera sirkadian mempengaruhi metabolisme adalah melalui corak rembesan hormon diurnal (Gamble et al., 2014). Organ endokrin mengeluarkan pelbagai hormon sebagai tindak balas kepada pelbagai faktor persekitaran termasuk kitaran diurnal terang/gelap, berpuasa/menyusu dan perubahan suhu. Sebagai contoh, terdapat corak rembesan kortisol, hormon pertumbuhan, prolaktin, hormon tiroid, steroid gonad dan melatonin diurnal atau sirkadian yang berkaitan dengan kitaran tidur/bangun, manakala hormon metabolik termasuk insulin, leptin, ghrelin dan glukagon berbeza-beza sebagai tindak balas kepada isyarat pemakanan yang berkaitan dengan kitaran puasa/makanan (Gamble et al., 2014). Kebanyakan hormon ini termasuk insulin, faktor pertumbuhan seperti insulin 1, dan glukokortikoid boleh bertindak sebagai zeitgebers untuk menetapkan semula atau memperhalusi jam (Balsalobre et al., 2000; Crosby et al., 2019). Oleh itu, hubungan intim antara jam sirkadian dan sistem endokrin wujud. Hubungan ini relevan secara klinikal kerana gangguan jam sirkadian dikaitkan dengan penyakit metabolik.

Pada manusia, tempoh kerja syif yang panjang dikaitkan dengan peningkatan risiko diabetes jenis 2, yang hanya sebahagiannya dijelaskan oleh faktor gaya hidup dan BMI (Vimalananda et al., 2015). Kajian epidemiologi menunjukkan bahawa gangguan kitaran tidur/bangun melalui tempoh kerja shift malam yang berpanjangan dikaitkan dengan obesiti dan peningkatan risiko diabetes jenis 2 (Lin et al., 2009; Pan et al., 2011). Jet lag kronik dalam model tetikus mengganggu homeostasis exergy dan isyarat leptin dan membawa kepada obesiti yang disebabkan oleh disfungsi sirkadian (Kettner et al., 2015). Begitu juga, kajian kohort berasaskan populasi menunjukkan bahawa jet lag sosial, yang ditakrifkan sebagai percanggahan antara jam sirkadian dan sosial, dikaitkan dengan peningkatan risiko sindrom metabolik dan diabetes/prediabetes (Koopman et al., 2017). Oleh itu, kronobiologi mempunyai implikasi untuk obesiti dan patogenesis diabetes jenis 2.

Paradigma asas peraturan metabolisme sirkadian ialah ayunan ekspresi gen menjana irama harian dalam metabolisme selular (Kim dan Lazar, 2020). Pada peringkat molekul, irama sirkadian dijana oleh gelung maklum balas auto-kawal selia autonomi sel autonomi dan mampan sendiri yang terdiri daripada pengaktif transkrip dan gen sasarannya, yang berkumpul secara berirama dan membentuk kompleks penindas untuk menghalang aktiviti transkrip (Rajah 4) . Sensor tenaga, nutrien dan oksigen berinteraksi dengan mesin jam sirkadian untuk mengawal output metabolik termasuk fungsi mitokondria, penggunaan substrat, kepekaan insulin, dan kawalan glisemik (Lamia et al., 2009; Peek et al., 2017; Sato et al., 2019). Sensor ini memantau ketersediaan oksigen dan tekanan tenaga melalui hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF1α) dan AMP-activated protein kinase (AMPK), masing-masing. Sel juga mengintegrasikan isyarat daripada nutrien dan faktor pertumbuhan melalui sasaran mamalia rapamycin (mTOR). Penderia bertenaga ini bukan sahaja mempamerkan ritmik sirkadian, tetapi juga mengawal komponen jentera jam teras melalui pengubahsuaian epigenetik, terutamanya melibatkan pengubahsuaian histon (Kim dan Lazar, 2020). Oleh itu, perbincangan silang wujud antara jam sirkadian dan faktor epigenetik yang mempengaruhi keplastikan genomik organ yang mengawal homeostasis metabolik. Dalam tikus, disregulasi jam molekul intrinsik dalam pelbagai tisu membawa kepada obesiti, rintangan insulin, dan homeostasis glukosa yang diubah (Rudic et al., 2004; Turek et al., 2005). Walau bagaimanapun, mekanisme yang mendasari gangguan irama sirkadian pada penghidap diabetes jenis 2 tidak diketahui. Terdapat potensi untuk menyelaraskan perubahan tingkah laku dengan irama harian badan untuk meningkatkan homeostasis metabolik. Masa latihan senaman atau makan dan pengagihan kalori sepanjang hari boleh membawa kepada hasil yang lebih baik untuk penghidap obesiti atau diabetes jenis 2 (Lundell et al., 2020; Savikj et al., 2019).

  1. Muat turun : Muat turun imej resolusi tinggi (357KB)
  2. Muat turun : Muat turun imej bersaiz penuh

Rajah 4. Kawalan sirkadian dan pengaruh laluan penderiaan tenaga

Fungsi mitokondria, penggunaan substrat, kepekaan insulin, dan kawalan glisemik mempamerkan irama diurnal yang dipengaruhi oleh pelbagai faktor termasuk tekanan bertenaga seperti diet, senaman, dan penyakit metabolik, serta jam intrinsik. Jam sirkadian molekul terdiri daripada pengaktif transkrip, kitaran keluaran lokomotor sirkadian kaput (JAM), dan protein seperti ARNTL otak dan otot 1 (BMAL1), dan tempoh gen sasarannya (PER), cryptochrome (MENANGIS), NR1D1 (yang mengekod REV-ERBα) dan DBP, yang berkumpul secara berirama dan membentuk kompleks penindas yang berinteraksi dengan CLOCK dan BMAL1 untuk menghalang aktiviti transkripsi. Tekanan yang bertenaga mempengaruhi program sirkadian dan metabolisme. Fosforilasi CRY dan PER yang dimediasi AMPK menggalakkan ketidakstabilan dan kemerosotan mereka, manakala pengaktifan mTOR mendorong ekspresi CRY1. PER2 menghalang aktiviti kompleks mTOR melalui kompleks sklerosis ubi 1. HIF1α mengawal transkripsi PER2 dan berinteraksi dengan BMAL1 pada tahap kromatin. CRY1 mengurangkan separuh hayat HIF1α dengan berinteraksi dengan domain asas-helix-loop-helix.

Kesan tekanan yang bertenaga terhadap kawalan metabolisme

Obesiti, diabetes, senaman dan sekatan makanan adalah tekanan bertenaga yang mewakili cabaran utama kepada homeostasis organisma, mencetuskan tindak balas yang meluas dalam banyak sel dan tisu yang mengawal glukosa dan metabolisme tenaga. Komponen penting dalam kemandirian organisma ialah keupayaan untuk merasakan ketersediaan tenaga dan menyesuaikan diri dengan sewajarnya. Fleksibiliti metabolik, keupayaan untuk beralih antara pengoksidaan lemak dan glukosa dengan berpuasa dan memberi makan, berkurangan pada individu yang mempunyai penyakit metabolik dan menyumbang kepada keseluruhan fenotip rintangan insulin (Kelley et al., 1992). Otot rangka mempamerkan fleksibiliti metabolik dalam keutamaan bahan api, mungkin disebabkan oleh peranan pentingnya dalam memburu dan bertahan hidup pemangsa, situasi yang memerlukan pergerakan walaupun ketersediaan nutrien tidak optimum (Freese et al., 2017). Satu badan kesusasteraan menyokong idea bahawa fleksibiliti metabolik boleh dipengaruhi secara langsung oleh aktiviti fizikal, bebas daripada perubahan dalam keseimbangan tenaga (Rynders et al., 2018). Senaman fizikal meningkatkan sensitiviti insulin otot rangka dan meningkatkan metabolisme glukosa seluruh badan pada penghidap diabetes jenis 2 (Savikj dan Zierath, 2020). Walau bagaimanapun, penemuan baru-baru ini, berdasarkan pengesan isotop stabil dan spektrometri jisim kromatografi cecair, menunjukkan bahawa keutamaan substrat mitokondria otot rangka tidak diubah dalam tikus dan manusia yang tahan insulin, mempersoalkan peranan utama fleksibiliti metabolik dalam patogenesis penyakit metabolik. (Song et al., 2020). Namun begitu, terdapat peningkatan penghargaan bahawa rintangan insulin, obesiti, dan diabetes jenis 2 boleh dielakkan atau sekurang-kurangnya ditangguhkan oleh strategi intervensi gaya hidup, termasuk diet dan senaman, yang memulakan tindak balas homeostatik yang pelbagai merentas pelbagai organ (Savikj dan Zierath, 2020).

Konsep "pemakanan terhad masa" telah mendapat daya tarikan sebagai cara pemakanan untuk memulihkan homeostasis metabolik, meningkatkan kepekaan insulin dan membendung obesiti. Pemakanan terhad masa merujuk kepada mengehadkan pengambilan makanan harian kepada beberapa jam, tanpa sekatan kalori (Chaix et al., 2014). Dalam tikus, pemakanan terhad masa menyegerakkan kitaran pemakanan/puasa dengan jam pusat, dengan itu menggalakkan kitaran sirkadian dan metabolik yang teguh, yang mengurangkan obesiti dan disfungsi metabolik (Hatori et al., 2012). Oleh itu, masa pengambilan makanan dengan jam sirkadian molekul boleh memperhalusi metabolisme. Pada manusia, paradigma pemakanan terhad masa meningkatkan kesihatan kardiometabolik pada orang yang mengalami obesiti atau penyakit metabolik (Cienfuegos et al., 2020; Wilkinson et al., 2020). Jadual pemakanan terhad masa jangka pendek pada lelaki dengan obesiti memodulasi irama harian metabolisme lipid dan asid amino, tanpa menjejaskan ekspresi gen jam teras dalam otot rangka (Lundell et al., 2020). Tambahan pula, masa dan jenis pengambilan nutrisi sepanjang hari mempengaruhi metabolisme karbohidrat dan sintesis protein (Areta et al., 2013). Sama ada ini bergantung kepada pembebasan hormon, metabolit, atau termogenesis memerlukan siasatan lanjut. Selain itu, faedah berat badan dan kardiometabolik yang dicapai dengan jadual pemakanan terhad masa mungkin berkaitan dengan pengurangan pengambilan kalori, dan bukannya masa makan. Selaras dengan itu, percubaan klinikal rawak prospektif termasuk 116 lelaki dan wanita dengan berat badan berlebihan atau obesiti mendapati bahawa pengurangan sederhana dalam penurunan berat badan dan pengambilan tenaga daripada makan terhad masa tidak berbeza daripada kumpulan kawalan (Lowe et al., 2020), membayangkan pada kemungkinan bahawa faedah program pemakanan terhad masa adalah terutamanya disebabkan oleh pengurangan dalam pengambilan kalori.

Diet dan senaman mempunyai kesan sinergistik pada kepekaan insulin, yang mungkin dipengaruhi oleh mengubah masa makan atau latihan senaman sepanjang hari. Dalam tikus, terdapat kesan senaman akut yang bergantung pada masa hari pada ayunan harian metabolit dan transkrip otot rangka, dengan pergantungan yang lebih besar pada metabolisme glikolitik apabila senaman dilakukan semasa fasa aktif awal hari itu (Sato et al., 2019). Selain itu, dalam penyiasatan klinikal awal yang membandingkan impak masa hari senaman intensiti tinggi pada lelaki dengan diabetes jenis 2, kawalan glukosa darah yang lebih besar dicapai dengan senaman petang berbanding pagi (Savikj et al., 2019).

Faktor transkripsi sensitif oksigen HIF1α menghubungkan kesan khusus masa dalam sehari terhadap ekspresi gen dan metabolisme karbohidrat dalam model tikus (Peek et al., 2017; Sato et al., 2019). Penemuan ini mempunyai kaitan klinikal, kerana senaman yang sengit secara akut meningkatkan kelimpahan protein otot rangka dan aktiviti pengikatan DNA HIF1α pada manusia (Ameln et al., 2005). Selain itu, tekanan yang bertenaga, seperti senaman dan hipoksia, meningkatkan pengambilan glukosa otot rangka dalam manusia dan tikus yang sihat dan tahan insulin (Ranheim et al., 1997; Ryder et al., 2000). Oleh itu, penderia tenaga, nutrien dan/atau oksigen yang mengganggu mungkin mempunyai tindak balas yang berbeza-beza pada metabolisme selular bergantung pada masa dalam sehari. Secara kolektif, kajian ini memberikan bukti bahawa masa latihan sepanjang hari adalah berkaitan secara klinikal untuk kawalan harian glikemia atau metabolisme sistemik. Melaraskan masa isyarat luaran (iaitu, masa makan/bersenam) mungkin mengekalkan atau menguatkan isyarat jam sirkadian untuk mencegah atau mengurangkan penyakit metabolik.

Toleransi haba

Tenaga yang berlebihan boleh dilesapkan dalam bentuk haba, proses yang berlaku dalam tisu adipos coklat dan dirangsang oleh pengambilan makanan dan pendedahan sejuk (Chouchani et al., 2019). Gelung maklum balas yang melibatkan penderia suhu, termogenesis, berpeluh, dan kawalan peredaran darah dikawal ketat untuk mengekalkan suhu badan pada manusia pada ~37°C. Perubahan dalam suhu ambien mencetuskan perubahan akut dan kronik dalam fisiologi seluruh badan, menjadikan iklim sebagai tekanan persekitaran utama yang menjejaskan semua individu di planet ini. Pendedahan akut kepada sejuk mencetuskan menggigil pada otot rangka, di mana ATP digunakan untuk menjana pergerakan dan pengeluaran haba yang berkaitan. Penyesuaian kronik kepada sejuk melibatkan mekanisme yang berbeza, yang utama ialah pengaktifan thermogenesis tisu adiposa coklat (Chouchani et al., 2019). Menyahganding protein 1 melesapkan kecerunan proton dalam mitokondria untuk menjana haba dan bukannya ATP. Akibatnya, fosforilasi oksidatif meningkat untuk mengekalkan potensi membran mitokondria. Oleh itu, pendedahan kepada suhu sejuk meningkatkan kadar metabolisme semasa kitaran tidur, serta termogenesis yang disebabkan oleh diet, dengan itu meningkatkan jumlah perbelanjaan tenaga (Chouchani et al., 2019). Peningkatan suhu ambien melebihi thermoneutrality juga meningkatkan metabolisme dengan menggalakkan pelesapan haba (Chouchani et al., 2019).

Proses yang terlibat dalam penyesuaian haba telah dikaji secara meluas pada manusia dan melibatkan peningkatan jumlah air badan, peningkatan jumlah peluh dan penurunan kepekatan peluh, serta penyesuaian kadar jantung dan aliran darah kulit (Périard et al., 2015). Mekanisme yang terlibat dalam penyesuaian haba dan kejadian kardiovaskular yang berkaitan adalah berkaitan dengan peningkatan pengeluaran haba pusat dan dehidrasi dan akibat buruk yang berikutnya terhadap tekanan darah dan fungsi kardiovaskular (Meade et al., 2020).

Pendedahan akut kepada suhu persekitaran yang melampau, sering dirujuk sebagai "tekanan sejuk" atau "tekanan haba," dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian kardio-pulmonari (Achebak et al., 2019). Dalam konteks ini, umur, berat badan, obesiti, dan diabetes jenis 2 adalah faktor risiko utama (Hajat et al., 2017; Huang et al., 2012). Mekanisme peningkatan risiko kejadian kardiovaskular akibat suhu yang melampau pada orang yang mempunyai penyakit metabolik kurang difahami. Mengurangkan toleransi haba dalam obesiti mungkin disebabkan oleh gangguan dalam aliran darah dan pengeluaran peluh (Vroman et al., 1983). Keupayaan berpeluh yang berkurangan mungkin dikaitkan dengan penurunan nisbah jisim permukaan badan-ke-badan pada seseorang yang mempunyai obesiti berbanding dengan orang yang lebih kurus. Individu yang menghidap diabetes jenis 2 juga menunjukkan pengurangan aliran darah kulit sebagai tindak balas kepada pemanasan tempatan dan seluruh badan, mungkin disebabkan oleh fungsi endothelial terjejas (Meade et al., 2020). Walau bagaimanapun, pendedahan kronik kepada rangsangan elektrik ringan dengan kejutan haba meningkatkan adipositas visceral, homeostasis glukosa, dan sensitiviti insulin pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 (Kondo et al., 2014).Paradoks ini menunjukkan bahawa meningkatkan toleransi haba dengan pendedahan akut berulang kepada haba mungkin mengurangkan kejadian kardiovaskular yang disebabkan oleh haba pada individu yang mempunyai penyakit metabolik.

Tekanan haba daripada kedua-dua faktor senaman dan persekitaran boleh meningkatkan ketegangan haba dalam individu yang tidak disesuaikan (Rajah 5). Senaman akut meningkatkan suhu badan teras dan senaman berintensiti tinggi boleh membawa kepada penyakit haba yang terdiri daripada simptom daripada kekejangan kecil dan pengsan kepada strok haba yang besar, walaupun pada atlet yang sangat terlatih (Charlot et al., 2017). Keupayaan untuk menghilangkan ketinggian yang disebabkan oleh senaman dalam suhu badan dikurangkan pada orang yang menghidap diabetes jenis 2, tetapi ini boleh diatasi dengan latihan senaman yang kerap, yang dikaitkan dengan toleransi haba yang lebih baik (Kenny et al., 2016). Latihan senaman yang kerap juga mengurangkan kematian kardiovaskular dan meningkatkan kawalan glukosa pada penghidap diabetes jenis 2 (Savikj dan Zierath, 2020). Pada tahap molekul, latihan senaman meningkatkan kelimpahan protein kejutan haba, satu proses yang boleh menyumbang kepada kesan bermanfaat senaman untuk meningkatkan kepekaan insulin (Archer et al., 2018). Individu yang mempunyai obesiti atau diabetes jenis 2 mempamerkan penurunan tahap protein kejutan haba dalam otot rangka (Chung et al., 2008). Penurunan ini boleh diterbalikkan, dan induksi protein kejutan haba oleh rangsangan elektrik ringan dengan kejutan haba meningkatkan adipositas visceral serta glukosa plasma dan tahap insulin (Kondo et al., 2014). Pendedahan tetap kepada tekanan haba, seperti senaman atau suhu persekitaran, boleh meningkatkan toleransi haba melalui tindak balas mekanistik penyesuaian yang bertindih (isipadu dan komposisi peluh, air badan, kadar denyutan jantung), dengan itu meningkatkan metabolisme dan mengurangkan risiko kejadian kardio-pulmonari pada individu yang terdedah kepada suhu persekitaran yang melampau.

  1. Muat turun : Muat turun imej resolusi tinggi (630KB)
  2. Muat turun : Muat turun imej bersaiz penuh

Rajah 5. Kesan berfaedah latihan senaman terhadap risiko metabolik

Toleransi haba yang berkurangan, keradangan kronik yang meningkat, irama sirkadian yang tidak dikawal, dan kawalan glukosa yang lemah bertambah teruk dengan usia dan perkembangan penyakit, meningkatkan kerentanan kepada jangkitan yang mengancam nyawa dan suhu yang melampau dan akhirnya risiko kejadian kardiovaskular (CVD). Senaman mencetuskan perubahan akut dan sementara dalam keradangan dan suhu badan. Peristiwa akut ini diperlukan untuk kesan berfaedah latihan senaman. Latihan senaman memperlahankan perkembangan keradangan kronik, mengehadkan penurunan toleransi haba, dan membantu menyegerakkan jam sirkadian, dengan itu meningkatkan metabolisme.

Pada masa ini, kebanyakan populasi manusia hidup dalam keadaan thermoneutrality, yang dimungkinkan disebabkan oleh pakaian dan sistem pemanasan yang sesuai di rumah dan tempat kerja. Perbelanjaan tenaga yang dikurangkan, disebabkan keselesaan masyarakat moden kita dan penurunan pendedahan berpanjangan kita kepada persekitaran sejuk, boleh menyumbang kepada peningkatan obesiti di seluruh dunia, walaupun ini sukar untuk ditetapkan dengan tegas. Walau bagaimanapun, terdapat hubungan yang jelas antara peraturan haba, penyakit metabolik, dan komplikasi yang berkaitan. Kebanyakan kejadian kardio-pulmonari yang berkaitan dengan suhu berlaku pada hari yang sederhana panas dan sederhana sejuk (Gasparrini et al., 2015), menunjukkan bahawa peningkatan yang stabil dalam purata suhu global berpotensi memberi kesan kepada bilangan peristiwa ini di seluruh dunia. Gabungan wabak obesiti dan diabetes jenis 2, disandingkan dengan populasi yang semakin tua dan perubahan iklim, mungkin berpotensi membawa kepada peningkatan dramatik dalam morbimortaliti kardio-vaskular. Memahami asas molekul intoleransi haba pada orang yang menghidap obesiti atau diabetes jenis 2 boleh membuka perspektif pencegahan dan terapeutik baru.

Tindak balas keradangan

Tekanan yang disebabkan oleh suhu, obesiti, diabetes, senaman, dan makanan terhadap homeostasis organisma mencetuskan pengaktifan sistem imun dan keadaan keradangan metabolik yang berbeza. Sistem imun terdiri daripada sel khusus yang terdapat dalam setiap organ yang melindungi daripada pelbagai jenis penghinaan, termasuk jangkitan, kecederaan mekanikal dan pelbagai penyakit. Tindak balas imun datang dalam gelombang, bermula dengan pengaktifan pro-radang dan berakhir dengan fasa anti-radang yang menyelesaikan (Feehan dan Gilroy, 2019). Apabila sistem imun gagal pulih selepas penghinaan, keadaan keradangan kronik berlaku, yang membawa kepada akibat buruk jangka panjang. Ini biasanya berlaku dalam obesiti, di mana sel-sel imun menyusup ke tisu dan membawa kepada keradangan gred rendah kronik, yang dikaitkan dengan peningkatan risiko komplikasi kardiovaskular. Perkaitan keradangan dengan diabetes jenis 2 dan obesiti telah dikaji secara meluas, seperti yang dibuktikan oleh perkembangan pesat bidang "imunometabolisme,” yang merangkumi analisis interaksi kompleks antara laluan metabolik dan keradangan dalam tisu imun dan metabolik (Lee et al., 2018).

Obesiti dan diabetes jenis 2 dikaitkan dengan pengumpulan sel imun dalam tisu utama yang terlibat dalam homeostasis metabolik. Hubungan antara penyakit metabolik dan imunologi muncul dengan pengesanan penyusupan makrofaj dalam tisu adiposa, diikuti dengan penemuan bahawa limfosit, neutrofil, dan subtipe spesifik sel imun lain terkumpul bukan sahaja dalam tisu adipos tetapi juga dalam otot rangka dan hati (Hotamisligil, 2017). Malah neuroinflammation adalah sebahagian daripada sindrom keradangan sistemik dalam penyakit metabolik (Cai, 2013). Pengumpulan trigliserida dalam adiposit meningkatkan saiz adiposit (hipertrofi) dan bilangan (hiperplasia), mengakibatkan pengembangan pesat tisu adipos, yang mencetuskan hipoksia dan pengeluaran mediator larut yang mungkin bertanggungjawab untuk tarikan sel imun. Sel-sel imun pertama yang mencapai tisu adipos mungkin tertarik untuk menyokong pembentukan semula tisu dengan cara yang bermanfaat, tetapi peningkatan kronik dalam jumlah tisu adipos dan penubuhan keadaan mantap obes yang baru membawa kepada peningkatan lipolisis dan pengedaran asid lemak bebas, yang mengaktifkan imun. sel ke arah fenotip pro-radang dan menggalakkan pembentukan keradangan kronik (Lee et al., 2018). Sel-sel imun juga bertindak balas terhadap perubahan metabolik dan terdedah kepada kesan buruk daripada pengumpulan lipid atau glukosa yang berlebihan (iaitu, "lipotoksisiti” atau “glucotoxicity”), serta isyarat bahaya berkaitan metabolisme lain yang dikeluarkan oleh tisu semasa tekanan metabolik (Wang et al., 2020b). Komposisi dan fenotip sel imun yang beredar diubah dalam darah individu yang mengalami obesiti, dengan peningkatan dalam CD16+ monosit, dan pengaktifan sel imun sebagai tindak balas kepada kepekatan glukosa atau asid lemak yang tinggi (Pillon et al., 2016). Penemuan ini menunjukkan bahawa sistem imun sangat dipengaruhi oleh glukosa seluruh badan dan homeostasis lipid.

Mekanisme di mana tisu bukan adiposa membentuk keadaan keradangan tidak jelas. Walau bagaimanapun, lipotoksisiti, termasuk pengumpulan berlebihan mediator lipid toksik seperti ceramide, diasilgliserol, atau acylcarnitine, dan peningkatan tahap asid lemak bebas yang beredar berkemungkinan memainkan peranan. Di samping itu, sel imun yang diaktifkan yang bersedia untuk bertindak balas kepada isyarat bahaya yang berkaitan dengan metabolisme boleh menjejaskan metabolisme seluruh badan. Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahawa keradangan dikaitkan dengan perkembangan penyakit metabolik dan komplikasi yang berikutnya, tetapi penargetan farmakologi bagi laluan yang mengawal imunometabolisme telah menunjukkan faedah terhad untuk rawatan penyakit metabolik (Pålsson-McDermott dan O'Neill, 2020). Mungkin kunci kepada campur tangan klinikal yang berjaya adalah untuk mengenal pasti kumpulan pesakit yang berkaitan lebih awal, sebelum manifestasi keadaan keradangan gred rendah yang kronik.

Senaman akut, terutamanya senaman yang sengit dan/atau eksentrik, mencetuskan tindak balas keradangan akut, yang diperlukan untuk pembaikan otot rangka dan penyesuaian kepada latihan senaman. Latihan senaman mempunyai kesan anti-radang yang bermanfaat (Gleeson et al., 2011). Oleh itu, puncak keradangan berulang yang dicetuskan oleh serangan akut senaman intensiti sederhana mungkin bermanfaat untuk mengurangkan kepekatan basal jangka panjang mediator pro-radang. Dalam individu obes yang teruk, menggabungkan senaman dan campur tangan pemakanan boleh mengurangkan penyusupan makrofaj dan polarisasi pro-radang dalam tisu adiposa (Bruun et al., 2006). Kesan anti-radang senaman boleh menjadi sekunder kepada peningkatan kapasiti untuk penggunaan asid lemak, kerana latihan senaman pada orang yang mempunyai obesiti atau diabetes jenis 2 mengurangkan tahap spesies lipid yang merosakkan seperti DAG, acetylcarnitines, dan ceramides dalam otot rangka (Lancaster). dan Febbraio, 2014). Walau bagaimanapun, latihan senaman dalam individu yang sihat juga meningkatkan sensitiviti insulin tanpa perubahan dalam spesies lipid ini, menjadikan peranan lipid intramyoselular pada sensitiviti insulin samar-samar dan mungkin lebih relevan dalam konteks obesiti (Reidy et al., 2020).

Punca yang tidak diduga

Faktor risiko genetik, gaya hidup, dan persekitaran yang diketahui pada masa ini hanya sebahagiannya menjelaskan perkembangan obesiti dan diabetes. Faktor lain yang belum diketahui mesti berperanan. Contoh terbaharu mengenai potensi punca baru diabetes ialah prevalensi tinggi hiperglisemia/ketoasidosis yang melampau pada pesakit yang tidak diketahui menghidap diabetes yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 (Rubino et al., 2020). Ini nampaknya lebih biasa dan lebih teruk daripada yang telah dilihat dengan jangkitan lain/penyakit serius, jadi ia mungkin tidak mewakili "hiperglikemia tekanan" atau membuka topeng diabetes yang sedia ada dan tidak didiagnosis. Sebaliknya, pemerhatian ini mungkin mencadangkan entiti patologi tertentu. Protein spike SARS-CoV-2 menembusi membran sel dengan mengikat reseptor enzim penukar angiotensin (ACE) 2. Reseptor ini terdapat pada sel beta pankreas (Hamming et al., 2004). Jangkitan boleh mengakibatkan kehilangan akut kapasiti rembesan insulin dan/atau kemusnahan sel beta (Apicella et al., 2020). Reseptor ACE2 juga terdapat pada adiposit supaya SARS-CoV-2 juga boleh memburukkan lagi keradangan kronik dalam tisu adipos (Kassir, 2020).

Mekanisme di mana faktor risiko yang diterima secara meluas seperti obesiti mengakibatkan penyakit mungkin mempunyai aspek baru. Secara umumnya diandaikan bahawa individu dengan diabetes jenis 2 yang tidak obes mempunyai punca patofisiologi yang berbeza yang tidak berkaitan dengan berat badan. Walau bagaimanapun, kepercayaan ini telah dicabar baru-baru ini. Konsep "ambang lemak peribadi" timbul daripada pemerhatian bahawa median BMI dalam Kajian Prospektif Diabetes UK hanya 28 kg/m2 (Taylor dan Holman, 2015) dan pembalikan diabetes jenis 2 dengan penurunan berat badan boleh dicapai dengan jayanya pada individu yang mempunyai BMI yang lebih tinggi dan lebih rendah (Lim et al., 2011). Mekanisme asas nampaknya lipotoksisiti, kecenderungan individu untuk mengumpul lemak hati dan pankreas, dan kecenderungan mereka terhadap kesan buruk pengumpulan lemak. Pada mana-mana berat badan atau BMI tertentu, individu yang berisiko akan mengumpul lebih banyak lemak hati dan lebih terdedah untuk membangunkan rintangan insulin hepatik pada mana-mana kandungan lemak hati tertentu. Peningkatan seterusnya dalam eksport VLDL-TG dari hati mendorong pengumpulan lemak dalam pankreas dan penurunan rembesan insulin, kedua-duanya juga bergantung kepada kerentanan individu. Remisi diabetes jenis 2 dengan penurunan berat badan disertai dengan pengurangan lemak hati dan pankreas, penurunan eksport VLDL hepatik, dan peningkatan rembesan insulin (Al-Mrabeh et al., 2020). Sebaliknya, penambahan berat badan yang membawa kepada kemunculan semula diabetes dikaitkan dengan peningkatan eksport lemak hati dan lemak pankreas, dengan disfungsi pankreas yang berulang. Kepentingan pemerhatian ini menekankan kegunaan penurunan berat badan dalam pengurusan individu diabetes walaupun berat badan normal. Walau bagaimanapun, diabetes tidak berlaku pada semua orang berikutan penurunan berat badan yang ketara, jadi penurunan berat badan bukanlah ubat yang universal. Kerja lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada ini berkaitan dengan diabetes jangka panjang, mungkin dengan kerosakan sel beta yang tidak dapat dipulihkan, atau dengan mekanisme patologi penyakit yang berbeza.

Membengkokkan lengkung

Penurunan berat badan jelas merupakan kunci untuk mengurangkan kadar obesiti dan diabetes jenis 2, dengan faedah individu dan masyarakat yang besar. Terdapat kesinambungan tindakan yang diperlukan dalam pencegahan obesiti dan diabetes, dan pengurusan dan penjagaan jika mereka berkembang (Chan et al., 2020). Banyak program intervensi telah menunjukkan kejayaan penurunan berat badan jangka pendek dan pembalikan diabetes, tetapi mungkin cabaran yang lebih besar adalah dalam mencegah penambahan berat badan (Forouhi et al., 2018). Mungkin terdapat "titik set" berat, di mana mekanisme hormon, metabolik dan neurokimia pampasan menghalang penurunan berat badan selanjutnya dan mendorong berat badan kembali (Blüher, 2019). Walau bagaimanapun, sebahagian besar individu yang kehilangan berat badan yang banyak, sama ada melalui diet atau pembedahan bariatrik, tidak mendapat semula berat badan selama bertahun-tahun dan mengekalkan faedah metabolik penurunan berat badan awal. Oleh itu, program penurunan berat badan mesti mempunyai dua bahagian: fasa awal penurunan berat badan, diikuti dengan program penyelenggaraan berat badan. Jelas sekali, pengurangan dalam pengambilan tenaga dengan beberapa cara adalah penting untuk penurunan berat badan. Tepat bagaimana ini dicapai mungkin kurang penting daripada keupayaan individu untuk mematuhi program jangka panjang (Johnston et al., 2014). Faedah satu rejimen berbanding yang lain telah diperdebatkan (Forouhi et al., 2018), tetapi tidak ada satu saiz yang sesuai untuk semua, dan banyak pendekatan berbeza diperlukan.

Memahami pengaruh aspek sosial dan budaya dalam pembangunan dan pengurusan obesiti dan diabetes juga penting (Blüher, 2019). Individu daripada latar belakang kurang sosial lebih berkemungkinan berisiko tinggi untuk mengalami obesiti dan diabetes jenis 2, mempunyai kawalan glisemik yang lebih lemah, mengalami lebih banyak komplikasi, dan mempunyai pengurangan yang lebih besar dalam jangka hayat (Chan et al., 2020). Mengenal pasti dan mengatasi halangan untuk penyertaan dalam program saringan dan pencegahan dan dalam penjagaan diabetes dan obesiti adalah penting. Kebanyakan program tidak menjangkau individu daripada etnik minoriti atau kelas sosioekonomi rendah, yang paling memerlukan (Timpel et al., 2019). Melibatkan individu yang berlebihan berat badan dan obes daripada pelbagai latar belakang dalam mengenal pasti halangan kepada pematuhan dan kemudian dalam reka bentuk program penurunan berat badan dan pencegahan/pembalikan diabetes adalah penting untuk meningkatkan penglibatan.

Ubat peribadi

Walaupun kita bercakap tentang diabetes jenis 2 sebagai satu penyakit, diagnosis "selimut" ini merangkumi heterogeniti yang penting (Ahlqvist et al., 2018). Hanya jarang sekali kepelbagaian itu jelas dan boleh dijelaskan: langsing dan bukannya obes, atau usia muda pada pembentangan dengan sejarah keluarga yang ketara dalam diabetes monogenik. Pada banyak keadaan, individu dengan fenotip yang kelihatan serupa mempunyai kursus klinikal yang sangat berbeza dan bertindak balas dengan agak berbeza terhadap agen penurun glukosa. Membedah bentuk tertentu "diabetes jenis 2," sama ada melalui analisis genetik dan skor risiko atau dengan meningkatkan pemahaman kita tentang asas patofisiologi yang mendasari kepada disglisemia, pada masa ini mungkin di peringkat populasi tetapi masih sangat sukar pada peringkat individu. Akibatnya, pemilihan agen penurun glukosa untuk individu adalah pendekatan "tekaan terbaik", jauh daripada ubat yang diperibadikan.

Perubatan peribadi ditakrifkan hanya sebagai rawatan yang tepat untuk orang yang tepat pada masa yang tepat. Laporan konsensus Persatuan Diabetes Amerika/Persatuan Eropah untuk Kajian Diabetes baru-baru ini menerangkan cita-cita untuk memperibadikan semua aspek diabetes individu, termasuk diagnosis ketepatan, gaya hidup dan pengurusan farmakologi serta prognosis (Chung et al., 2020). Pada masa ini, untuk sebilangan kecil individu (contohnya, mereka yang mengalami kekurangan leptin kongenital [Montague et al., 1997] dan GCK-MODY [MODY 2] [Froguel et al., 1992; Hattersley et al., 1992]) , diagnosis ketepatan adalah mungkin. Walau bagaimanapun, terdapat cabaran utama dalam diagnosis ketepatan bagi individu yang mempunyai bentuk poligenik biasa obesiti dan diabetes jenis 2. Begitu juga, terdapat hanya sebilangan kecil contoh terapeutik ketepatan (contohnya, leptin untuk pengurusan obesiti teruk dalam kekurangan leptin kongenital [Farooqi et al., 2002] dan sulfonilurea daripada insulin untuk individu yang menghidap diabetes neonatal akibat mutasi dalam gen mengekod saluran kalium [KCNJ11 dan ABCC8] [Pearson et al., 2006]). Bagi kebanyakan individu yang menghidap obesiti dan diabetes jenis 2, kami mempunyai alat "ketepatan" yang sangat tumpul. Sebagai contoh, analisis data daripada peserta dalam ujian RECORD dan ADOPT menunjukkan bahawa individu yang mempunyai rintangan insulin mempunyai kejatuhan yang lebih tinggi dalam HbA1c pada thiazolideniones berbanding dengan sulfonilurea (Dennis et al., 2018). Selain itu, terdapat faedah perencat SGLT2 pada individu yang mempunyai risiko kardiovaskular dan/atau penyakit buah pinggang yang tinggi (Lo et al., 2020). Kerja mula mengkaji kemungkinan untuk memperibadikan langkah gaya hidup.

Cabaran besar

Pencegahan obesiti mungkin merupakan faktor yang paling penting dalam mengurangkan kelaziman obesiti dan penyakit metabolik yang berkaitan. Ini memerlukan tindakan di peringkat individu dan masyarakat (Chan et al., 2020). Tindakan masyarakat diperlukan dalam banyak bidang, termasuk perubahan kepada rancangan pengangkutan jalan raya, rel dan berbasikal untuk menggalakkan peningkatan aktiviti fizikal, serta rundingan dengan industri makanan (Chan et al., 2020). Kerajaan juga memerlukan rancangan komunikasi yang berkesan yang menjangkau semua lapisan masyarakat (Timpel et al., 2019). Selain itu, strategi yang berbeza diperlukan untuk peringkat kehidupan yang berbeza. Gaya hidup hampir semua orang mesti berubah secara radikal, dan ini mesti difasilitasi oleh tindakan sewajarnya oleh kerajaan dan banyak cabang industri. Cabaran untuk mengatasi status quo dan kepentingan adalah besar.

Terdapat banyak bukti bahawa ramai individu dengan obesiti berisiko tinggi untuk penyakit metabolik boleh kehilangan sejumlah besar berat badan, membalikkan pra-diabetes dan diabetes. Sebilangan besar kemudian mengekalkan penurunan berat badan dan meningkatkan status metabolik selama bertahun-tahun. Program penurunan berat badan diunjurkan lebih berkesan bagi setiap tahun hayat pelarasan kualiti dan penjimatan kos sepanjang hayat berbanding penjagaan standard bagi individu yang menghidap diabetes jenis 2 (Xin et al., 2020).Cabarannya adalah untuk mengembangkan dan menyesuaikan program yang berjaya ini supaya semua individu boleh mengaksesnya dan disokong melaluinya. Kita mesti bekerjasama dengan individu yang mendapati program semasa tidak sesuai untuk mereka, mengenal pasti halangan kepada penyertaan dan bekerjasama untuk membangunkan penyelesaian praktikal. Kebanyakan program penurunan berat badan semasa tertumpu pada penambahbaikan diet asas, dengan atau tanpa nasihat tentang senaman (Forouhi et al., 2018). Faedah tambahan selanjutnya mungkin diperoleh dengan memasukkan langkah "diperibadikan" tambahan, mungkin berdasarkan gen, pekerjaan, dan status keradangan, seperti nasihat tentang mikronutrien tertentu, masa pengambilan makanan dan senaman, dan pendedahan cahaya. Walau bagaimanapun, cabarannya adalah untuk memastikan mesej tidak menjadi begitu kompleks sehingga kepatuhan jatuh.

Terdapat cabaran khusus untuk golongan muda (Chan et al., 2020). WHO menganggarkan pada 2016 bahawa di seluruh dunia, 340 juta kanak-kanak dan remaja berumur 5–19 tahun mengalami berat badan berlebihan atau obes dan, pada 2019, 38 juta kanak-kanak berumur <5 tahun mengalami berat badan berlebihan/obes (https://www.who. int/bilik-berita/lembaran-fakta/perincian/obesiti-dan-berat badan berlebihan). Berkaitan dengan ini, diabetes jenis 2 semakin didiagnosis pada kanak-kanak, remaja, dan dewasa muda (IDF Diabetes Atlas 9ke edisi 2019, www.diabetesatlas.org). Meta-analisis baru-baru ini telah menunjukkan kesan diabetes jenis 2 yang lebih besar yang berlaku pada usia yang lebih muda: setiap peningkatan satu tahun dalam umur semasa diagnosis diabetes dikaitkan dengan penurunan risiko 4%, 3%, dan 5% untuk semua punca kematian, penyakit makrovaskular, dan mikrovaskular masing-masing (Nanayakkara et al., 2020). Perubahan ini menekankan keperluan untuk mencegah obesiti dan/atau menguruskannya dengan sewajarnya pada golongan muda.

Sejajar dengan peningkatan obesiti pada golongan muda adalah peningkatan bilangan wanita yang mengalami hiperglikemia semasa mengandung. IDF menganggarkan bahawa, pada 2017, 16% wanita dengan kelahiran hidup mempunyai beberapa bentuk hiperglisemia semasa hamil, dan 86% daripada mereka menghidap diabetes semasa mengandung (IDF Diabetes Atlas 9ke edisi 2019, www.diabetesatlas.org). Sebagai tambahan kepada kesan buruk segera ibu dan janin hiperglisemia semasa kehamilan, kebanyakan wanita ini akan mengalami diabetes jenis 2 dalam 5-10 tahun berikutnya. Terdapat juga akibat jangka panjang kepada keturunan peningkatan risiko obesiti, diabetes jenis 2, hipertensi, dan penyakit kardiovaskular (Catalano dan Shankar, 2017). Beberapa akibat buruk ini kini dilaporkan dalam beberapa generasi keturunan, yang melibatkan pengaruh epigenetik (Catalano dan Shankar, 2017). Oleh itu, sebagai tambahan kepada pengurusan segera kehamilan indeks, adalah sangat penting bahawa kajian lanjut mengenai indeks pada wanita, anak-anak mereka, dan generasi yang berpotensi seterusnya dijalankan dengan segera.

Tahap kecergasan yang rendah adalah faktor risiko untuk kemasukan ke hospital dan kematian semua sebab, dan meramalkan morbiditi selepas campur tangan pembedahan (West et al., 2016). Semasa pandemik COVID-19, syor kesihatan awam berkenaan pengurungan dan penutupan kawasan rekreasi mengurangkan aktiviti harian dalam populasi umum (Sánchez-Sánchez et al., 2020), memburukkan lagi tahap ketidakaktifan yang tinggi di kebanyakan negara (https://www. .who.int/news-room/fact-sheets/detail/physical-activity). Pada orang dewasa muda yang hanya mengalami simptom ringan, COVID-19 mengurangkan kapasiti aerobik maksimum yang diramalkan (Crameri et al., 2020), manakala orang yang lebih teruk dijangkiti SARS-CoV-2 menunjukkan anoreksia dan kehilangan otot rangka, yang diperburuk oleh tinggal lama di hospital. , menimbulkan persoalan sama ada COVID-19 boleh menjadi punca utama cachexia dan sarcopenia (Morley et al., 2020). Memandangkan obesiti dan diabetes jenis 2 merupakan faktor risiko komplikasi COVID-19, keadaan keradangan yang mendasari digabungkan dengan fungsi otot rangka terjejas mungkin menyumbang kepada hasil yang lebih teruk selepas jangkitan (Guisado-Vasco et al., 2020). Sama ada senaman boleh melindungi daripada jangkitan virus atau mempengaruhi keterukan penyakit adalah tidak jelas, tetapi faedah aktiviti fizikal untuk mencegah pembaziran otot rangka adalah faktor penting untuk pencegahan dan pemulihan orang dalam kumpulan berisiko. Memahami mekanisme molekul yang mendasari kesan berfaedah latihan fizikal sebagai modulator keradangan boleh berpotensi mencegah atau mengurangkan komplikasi akibat jangkitan yang tidak dijangka (da Silveira et al., 2021; Krause et al., 2020).

Di kaki langit

Bagaimana kita bergerak ke hadapan? Kemajuan hanya akan datang jika kita menangani masalah di peringkat populasi dan individu. Mengamalkan apa yang telah kita ketahui akan memberi manfaat kepada ramai individu (Chan et al., 2020). Menggabungkan bukti baharu yang diterangkan di atas—contohnya, sekitar masa makan dan bersenam—dan pendedahan cahaya, dengan cara yang tidak membebankan orang ramai, akan membawa faedah tambahan. Pemperibadian yang lebih baik bagi semua aspek pencegahan, pengurusan dan penjagaan harus membantu pematuhan. Analisis berskala besar yang mendalam tentang faktor genetik dan persekitaran boleh membantu menjelaskan mengapa orang bertindak balas secara berbeza terhadap keseluruhan keseluruhan penjagaan, membenarkan stratifikasi ke dalam subkumpulan yang diperhalusi dengan faktor risiko dan kecenderungan genetik tertentu, dan dengan itu berpotensi mengoptimumkan keberkesanan kedua-dua gaya hidup. dan campur tangan farmakologi. Inisiatif berterusan seperti Inisiatif Ubat Inovatif (www.imi.europa.eu) telah menunjukkan bahawa menggabungkan pangkalan data yang besar daripada pelbagai organisasi awam dan swasta adalah mungkin, menjana kuasa untuk menangani persoalan genetik dan biomarker yang berkaitan. Inisiatif sebegini, menghimpunkan pelbagai pihak berkepentingan dengan penghidap obesiti atau diabetes, adalah penting dalam usaha kami untuk menyediakan akses yang diperibadikan, tepat pada masanya, mampu milik dan saksama kepada campur tangan kesihatan berkualiti tinggi, dengan tujuan untuk meningkatkan hasil kesihatan untuk semua.

Ucapan terima kasih

N.J.P. telah disokong oleh Persekutuan Individu daripada Tindakan Marie Skłodowska-Curie (Suruhanjaya Eropah, 704978). J.R.Z. telah disokong daripada Majlis Penyelidikan Sweden (Vetenskapsrådet) (2015-00165), Geran Cabaran Yayasan Novo Nordisk (NNF14OC0011493), dan Pusat Yayasan Novo Nordisk untuk Penyelidikan Metabolik Asas di Universiti Copenhagen (NNF18CC0034900). R.J.F.L. telah disokong oleh Institut Kesihatan Kebangsaan (R01DK110113; R01DK107786; R01HL142302; R01 DK124097) dan Pusat Yayasan Novo Nordisk untuk Penyelidikan Metabolik Asas di Universiti Copenhagen (Alliance 190503).

Sumbangan pengarang

N.J.P., R.L., S.M. dan J.R.Z. menulis manuskrip. Semua pengarang membaca dan meluluskan versi akhir manuskrip.

Pengisytiharan kepentingan

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing. adalah ahli Lembaga Penasihat Sel.

Rujukan


Maklumat Isu Khas

Telah lama diketahui bahawa metabolisme lipid terjejas dalam obesiti dan diabetes jenis 2, bagaimanapun, kesan asid lemak tertentu masih hangat diperkatakan. Adalah jelas bahawa tidak semua asid lemak dalam kelas tertentu adalah sama berkaitan dengan fungsi metabolik dan Isu Khas "Asid Lemak dalam Obesiti dan Diabetes Jenis 2" ini mengalu-alukan ulasan atau artikel asal yang memajukan pengetahuan kita dalam bidang ini. Artikel yang menangani fakta bahawa asid lemak tidak dimakan secara berasingan, tetapi dalam konteks makanan kompleks akan sangat dihargai.

Dr Barbara Fielding
Editor Tetamu

Maklumat Penyerahan Manuskrip

Manuskrip hendaklah dihantar secara dalam talian di www.mdpi.com dengan mendaftar dan log masuk ke laman web ini. Setelah anda mendaftar, klik di sini untuk pergi ke borang penyerahan. Manuskrip boleh dihantar sehingga tarikh akhir. Semua kertas kerja akan disemak bersama. Kertas kerja yang diterima akan diterbitkan secara berterusan dalam jurnal (sebaik sahaja diterima) dan akan disenaraikan bersama di laman web keluaran khas. Artikel penyelidikan, artikel ulasan serta komunikasi ringkas adalah dijemput. Untuk kertas kerja yang dirancang, tajuk dan abstrak ringkas (kira-kira 100 patah perkataan) boleh dihantar ke Pejabat Editorial untuk pengumuman di laman web ini.

Manuskrip yang diserahkan tidak sepatutnya diterbitkan sebelum ini, atau sedang dipertimbangkan untuk diterbitkan di tempat lain (kecuali kertas prosiding persidangan). Semua manuskrip diadili secara menyeluruh melalui proses semakan rakan sebaya buta tunggal. Panduan untuk pengarang dan maklumat lain yang berkaitan untuk penyerahan manuskrip boleh didapati di halaman Arahan untuk Pengarang. Nutrien ialah jurnal bulanan akses terbuka semakan rakan sebaya antarabangsa yang diterbitkan oleh MDPI.

Sila layari halaman Arahan untuk Pengarang sebelum menyerahkan manuskrip. Caj Pemprosesan Artikel (APC) untuk penerbitan dalam jurnal akses terbuka ini ialah 2400 CHF (Franc Swiss). Kertas kerja yang dihantar hendaklah diformatkan dengan baik dan menggunakan bahasa Inggeris yang baik. Pengarang boleh menggunakan perkhidmatan penyuntingan Bahasa Inggeris MDPI sebelum penerbitan atau semasa semakan pengarang.


Tingkah laku

Tingkah laku yang sihat termasuk aktiviti fizikal yang kerap dan pemakanan yang sihat. Mengimbangi jumlah kalori yang diambil daripada makanan dan minuman dengan jumlah kalori yang digunakan oleh badan untuk aktiviti memainkan peranan dalam mencegah penambahan berat badan yang berlebihan. 1,2 Garis Panduan Aktiviti Fizikal untuk Amerika ikon luaran mengesyorkan orang dewasa melakukan sekurang-kurangnya 150 minit seminggu aktiviti intensiti sederhana seperti berjalan pantas. Selain itu, orang dewasa perlu melakukan aktiviti yang menguatkan otot sekurang-kurangnya 2 hari seminggu.

Corak diet yang sihat mengikut ikon luaran Garis Panduan Pemakanan untuk orang Amerika yang menekankan pengambilan bijirin penuh, buah-buahan, sayur-sayuran, protein tanpa lemak, produk tenusu rendah lemak dan bebas lemak serta air minuman.

Corak pemakanan sihat dan aktiviti fizikal yang kerap juga penting untuk manfaat kesihatan jangka panjang dan pencegahan penyakit kronik seperti diabetes jenis 2 dan penyakit jantung.


Keputusan

Peserta

Sebelas lelaki (min ± SD, umur: 38 ± 5 tahun indeks jisim badan: 32 ± 2 kg m −2 jisim badan: 103 ± 9 kg peratusan lemak badan: 34 ± 4%) menyelesaikan kedua-dua keadaan percubaan dalam reka bentuk silang secara rawak (Tambahan Rajah 1). Protokol dan ciri klinikal kohort telah dilaporkan baru-baru ini 15 .

TRF menjejaskan keberkalaan metabolit dan transkrip

Analisis komponen utama (PCA) transkrip otot rangka (Rajah 1a) dan metabolit (Rajah 1b), dan metabolit serum (Rajah 1c) tidak memisahkan sampel mengikut masa atau campur tangan. Sebaliknya, pengelompokan t-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (t-SNE) transkrip otot rangka selepas EXF dan TRF (Rajah 1d, e) menunjukkan pengelompokan yang jelas berdasarkan acrophase. Pengelompokan metabolit otot rangka adalah kurang jelas dengan kedua-dua protokol pemakanan, (Rajah 1f, g), manakala metabolit serum menunjukkan pengelompokan yang jelas berdasarkan acrophase selepas EXF dan TRF (Rajah 1h, i).

Analisis komponen utama (PCA) sampel berdasarkan gen otot rangka (a), metabolit otot rangka (b), dan metabolit serum (c), dengan warna yang menunjukkan masa pensampelan. Bulatan menunjukkan penyusuan lanjutan (EXF), dan segi tiga menunjukkan penyusuan terhad masa (TRF). t-SNE pengelompokan transkrip berkala dalam otot rangka selepas EXF (d), dan TRF (e). Metabolit berkala dalam otot rangka selepas EXF (f), dan TRF (g), dan metabolit serum selepas EXF (h), dan TRF (i). n = 11 peserta.

Pertindihan metabolit dan transkrip berkala

Perkadaran ciri berkala berbeza-beza secara meluas untuk setiap keadaan, dengan kedua-dua protokol pemakanan mendorong ayunan dengan tempoh 24 jam dalam bahagian kecil (8% EXF dan 15% TRF, masing-masing) transkrip otot rangka diukur (14,954 transkrip), dan 8% dalam mana-mana keadaan yang mempunyai tempoh 12 jam (Tambahan Rajah 2). Kami mengenal pasti 1,609 transkrip otot rangka berayun yang unik untuk TRF, dan 615 unik untuk EXF, dengan 582 dikongsi antara kedua-dua keadaan (Rajah 2a). Daripada 493 metabolit otot rangka yang diukur, 7 dan 4% daripada metabolit berayun, dengan tempoh 24 jam, dan 3 dan 4% dengan tempoh 12 jam selepas EXF dan TRF, masing-masing (Tambahan Rajah 2). TRF mendorong 33 metabolit berkala unik, manakala EXF mendorong 23 metabolit berkala unik dalam otot rangka, dengan 8 dikongsi antara kedua-dua keadaan (Rajah 2b). Analisis serum mendedahkan sejumlah 775 metabolit serum, dengan 31% metabolit berayun dikenal pasti selepas EXF, dan 35% selepas TRF dengan tempoh 24 jam, dan 3 dan 1% dengan tempoh 12 jam selepas EXF dan TRF, masing-masing. (Tambahan Rajah 2). Kami mendapati 115 dan 86 metabolit adalah berkala unik selepas TRF dan EXF masing-masing, dengan 157 metabolit dikongsi antara kedua-dua keadaan (Rajah 2c). Membandingkan metabolit berkala dalam otot rangka dan serum mendedahkan bahawa kumpulan terbesar (131 metabolit) dikongsi dalam serum antara EXF dan TRF, dengan 6 metabolit biasa merentas protokol pemakanan dalam kedua-dua otot rangka dan serum (Rajah 2d). Apabila membandingkan otot rangka dan serum, kami mendapati 3 metabolit unik selepas EXF, dan 5 metabolit unik selepas TRF (Rajah 2d). Senarai yang mengenal pasti transkrip dan metabolit penting, bersama-sama dengan yang berkaitan hlm-nilai, acrophase, amplitud dan MESOR dilaporkan (Data Tambahan 1).

Transkrip otot rangka berkala (a), metabolit otot rangka (b), dan metabolit serum selepas penyusuan lanjutan (EXF) dalam warna kelabu (c), dan pemakanan terhad masa (TRF) dalam warna merah muda. Perbandingan serum berkala dan metabolit otot rangka (dengan hanya perbandingan yang relevan ditunjukkan) (d). Bar menegak menunjukkan saiz set, titik dan garis menunjukkan identiti set, n = 11 peserta.

Ciri irama ciri berkala

Transkrip otot rangka menunjukkan perbezaan kecil tetapi ketara untuk amplitud dan MESOR yang lebih tinggi selepas TRF. Walaupun corak keseluruhan taburan acrophase adalah setanding antara protokol pemakanan, kebanyakan transkrip memuncak pada 1500 jam untuk EXF, dan 2300 jam untuk TRF (Rajah 3a). Metabolit otot rangka mempunyai taburan amplitud dan MESOR yang sama, dengan majoriti metabolit memuncak pada 1100 h untuk EXF dan 0300 h untuk TRF (Rajah 3b). Metabolit serum tidak menunjukkan perbezaan dalam amplitud atau taburan MESOR, dengan masa puncak menunjukkan taburan bimodal selepas EXF dan TRF (Rajah 3c).

Plot ketumpatan ciri berkala yang ketara dalam setiap keadaan masing-masing, menunjukkan amplitud, MESOR dan acrophase dengan garis hitam yang mewakili penyusuan lanjutan (EXF), dan garis merah yang mewakili pemakanan terhad masa (TRF), untuk transkrip otot rangka (a), metabolit otot rangka (msmesor = 0.0018, dan pamplitud = 0.0006) (b), dan metabolit serum (c). Segi tiga menunjukkan masa makan. *hlm < 0.05 Kolmogorov–Smirnov dua sampel dan ujian dua sisi untuk EXF berbanding TRF, n = 11 peserta.

Metabolit circadian misalignment

Penjajaran sirkadian relatif (fasa diselaraskan kepada kortisol) setiap peserta menunjukkan bahawa TRF mendorong kemajuan fasa dalam metabolit otot rangka berbanding EXF, dengan perbezaan bertentangan dan lebih kecil diperhatikan dalam serum (Rajah 4a). Apabila membandingkan acrophase transkrip otot rangka atau metabolit antara protokol pemakanan, majoriti ciri ini mempunyai masa puncak yang sama. Walau bagaimanapun, subset kecil transkrip dan metabolit otot rangka mempunyai kemajuan fasa 4 jam dalam TRF berbanding EXF. Sebaliknya, apabila membandingkan metabolit serum, bilangan ciri yang lebih kurang sama menunjukkan masa puncak yang tidak berubah atau kemajuan fasa 4 jam dalam TRF berbanding EXF (Rajah 4b).

Plot ketumpatan menunjukkan anjakan fasa relatif berbanding maksimum kortisol untuk semua individu digabungkan untuk otot rangka (panel atas) dan metabolit serum (panel bawah) dengan garis hitam menunjukkan penyusuan lanjutan (EXF), dan garis merah menunjukkan penyusuan terhad masa. (TRF) (a). Histogram peralihan fasa TRF berbanding EXF pada tahap ciri untuk transkrip otot rangka (panel atas, hlm < 2.2 * 10 −16 ), metabolit otot rangka (panel tengah) dan metabolit serum (panel bawah. hlm ≈ 7.74 * 10 −12 ) (b). *hlm < 0.05 Kolmogorov–Smirnov dua sampel dan ujian dua sisi untuk EXF berbanding TRF, n = 11 peserta.

Ayunan gen jam teras dalam otot rangka

Ekspresi otot rangka gen jam teras ARNTL, JAM, MENANGIS1, DBP, NPAS2, REVERB alpha, REVERB beta, PER1, PER2, dan PER3 mempamerkan ayunan berkala selepas kedua-dua protokol pemakanan, manakala MENANGIS2 dan RORA tidak menunjukkan ayunan berkala sebagai tindak balas kepada mana-mana campur tangan (Rajah 5a). Tiada perbezaan yang ketara antara protokol pemakanan untuk sama ada MESOR, amplitud atau acrophase untuk mana-mana gen jam teras. Kortikosteron, kortisol dan kortison menunjukkan keberkalaan yang ketara selepas kedua-dua protokol pemakanan, tanpa perbezaan ketara sama ada dalam MESOR, amplitud atau acrophase (Rajah 5b).

Ungkapan gen jam teras dalam otot rangka (a) dan kortikosteroid dalam serum (b). Warna garis hitam menunjukkan penyusuan lanjutan (EXF), dan warna garis merah menunjukkan penyusuan terhad masa (TRF). Titik ialah titik data individu, dan garisan mewakili kesesuaian regresi kosinor. Segi tiga menunjukkan masa penyusuan, jenis baris menunjukkan FDR dilaraskan, diperoleh RAIN hlm nilai untuk EXF, atau TRF ns hlm > 0.05, *hlm < 0.05, **hlm < 0.01, ***hlm < 0.001, n = 11 peserta.

Pengayaan fungsi ciri berkala

Analisis pengayaan ontologi gen gen berkala dalam otot rangka menunjukkan bahawa kedua-dua protokol pemakanan menyebabkan ayunan berkala dalam gen pengekodan pengawal selia aktiviti transkrip. EXF mendorong ayunan gen pengekodan peraturan aktiviti faktor transkripsi dan aktiviti fosfatase protein, manakala TRF mendorong ayunan gen pengekodan aktiviti nyahetilasi histon, peraturan transkrip dan aktiviti pengangkut asid monokarboksilik. Kedua-dua EXF dan TRF menunjukkan pengayaan gen yang dikaitkan dengan asid organik dan aktiviti pengangkut transmembran asid karboksilik (Rajah 6a). Metabolit otot rangka diperkaya untuk metabolisme asid lemak selepas EXF, manakala metabolit untuk metabolisme leucine, isoleucine dan valine diperkaya selepas TRF (Rajah 6a). Metabolit serum diperkaya untuk asid lemak tak tepu selepas EXF dan metabolisme asid lemak selepas TRF (Rajah 6a). Transkrip berkala Ultradian 12 jam telah diperkaya untuk 1-phosphoinositol-3 kinase, reseptor, dan aktiviti transkripsi dalam kedua-dua EXF dan TRF (Tambahan Rajah 3a). Transkrip berkala Ultradian 12 jam telah diperkaya untuk mengikat karbohidrat dan aktiviti metalloendopeptidase dalam EXF, dan pengikatan kolagen, pengikatan ion kalsium, pengikatan zarah lipoprotein berketumpatan rendah dan pengikatan peptida (antara lain) dalam TRF (Tambahan Rajah 3a). Metabolit otot rangka ultradian telah diperkaya untuk ceramide, serta metabolisme leucine, isoleucine dan valine selepas EXF, dan ceramide dan diacylglycerols selepas TRF (Tambahan Rajah 3a). Kami juga mendapati bahawa metabolit serum tempoh 12 jam telah diperkaya untuk metabolisme leucine, isoleucine dan valine, serta asid amino gamma-glutamyl selepas kedua-dua EXF dan TRF (Tambahan Rajah 3a). Lipid ialah kelas metabolit berkala terbesar dalam serum selepas EXF atau TRF (Rajah 6b), manakala kelas utama metabolit otot rangka adalah lipid dan asid amino selepas EXF dan TRF, masing-masing (Rajah 6b). Taburan otot rangka dan metabolit serum sepanjang kitaran harian menunjukkan variasi yang besar. Terdapat pengayaan yang ketara dalam metabolit otot rangka yang berkaitan dengan metabolisme asid amino pada 0700 h selepas EXF, serta pada 0700 dan 0300 h selepas TRF, dan pengayaan metabolit berkaitan nukleotida pada 0700 h selepas TRF. Serum menunjukkan pengayaan untuk metabolit berkaitan lipid pada 1500 dan 1700 h, dan untuk metabolit berkaitan nukleotida pada 0700 h selepas kedua-dua protokol pemakanan. Metabolit berkaitan asid amino diperkaya pada 2100 jam untuk kedua-dua protokol pemakanan, serta pada 0300 jam selepas EXF. Metabolit berkaitan tenaga diperkaya pada 1700 jam selepas EXF (Rajah 6c). Majoriti metabolit otot rangka unik yang dikenal pasti sebagai tindak balas kepada setiap protokol pemakanan adalah berkaitan lipid selepas EXF, dan berkaitan asid amino selepas TRF (Tambahan Rajah 3b).

Analisis perwakilan berlebihan ontologi gen fungsi molekul dalam transkrip berkala otot rangka (panel atas), dan definisi sub-laluan Metabolon bagi metabolit otot rangka (panel tengah), dan metabolit serum (panel bawah) selepas penyusuan tanpa had (EXF) dan masa- pemberian makanan terhad (TRF). Warna menunjukkan FDR dilaraskan hlm saiz bulatan nilai menunjukkan perkadaran gen berkala dalam ontologi (a). Perkadaran takrif laluan super Metabolon bagi metabolit berkala dalam otot rangka dan serum selepas EXF dan TRF (b). Kiraan takrifan laluan super metabolit berkala dalam otot rangka dan serum selepas EXF dan TRF pada setiap titik masa yang diukur. Warna menunjukkan klasifikasi metabolit (c). *hlm < 0.05, n = 11 peserta.

Perbezaan dalam berkala antara EXF dan TRF

Kedua-dua EXF dan TRF mendorong ritmik dalam gen yang mengekodkan pelbagai pengangkut, dengan TRF mendorong ritmik dalam beberapa pengangkut asid amino (Rajah 7a). Analisis pembezaan berkenaan dengan MESOR, amplitud, dan acrophase, menunjukkan majoriti metabolit serum pembezaan telah diubah berkenaan dengan acrophase, dengan 33 metabolit hanya berbeza dalam acrophase, enam hanya dalam MESOR, dan lapan sahaja dalam amplitud (Rajah 7b). Majoriti metabolit serum dengan acrophase pembezaan atau MESOR adalah berkaitan asid amino, manakala kebanyakan metabolit dengan amplitud pembezaan adalah berkaitan lipid (Rajah 7c-d). EXF mendorong amplitud metabolit serum yang lebih tinggi secara konsisten, dan MESOR asid amino yang lebih tinggi dan MESOR yang lebih rendah bagi metabolit berkaitan lipid, (Rajah 7d). Gen berirama berbeza terlibat dalam pemprosesan RNA dan peraturan PI3K, dengan kebanyakan gen mempunyai acrophase dan amplitud berbeza, tetapi bukan MESOR (Rajah 7e). Kami tidak mengenal pasti sebarang metabolit otot rangka yang disebabkan oleh pemakanan sama ada dalam MESOR, amplitud atau acrophase.

Peta haba gen beranotasi pengangkut ontologi gen yang diperkaya sama ada dalam penyusuan lanjutan (EXF) atau penyusuan terhad masa (TRF), sel yang dikelabukan menunjukkan ritmik dan warna yang tidak ketara z-skor ungkapan normal (a). Metabolit serum perbezaan ketara dalam acrophase, amplitud, atau MESOR (b). Peta haba metabolit serum dengan acrophase pembezaan antara EXF dan warna sel TRF menunjukkan z-skor ungkapan ternormal, dan anotasi laluan super Metabolon ditunjukkan dalam warna di sebelah kanan. (c). Scatterplot metabolit serum dengan perbezaan ketara dalam amplitud, dengan amplitud EXF pada x-paksi, dan TRF pada y-paksi (panel atas), dan metabolit serum dengan MESOR pembezaan, dengan EXF pada x-paksi, dan TRF pada y-paksi (panel bawah), warna menunjukkan anotasi laluan super (d). Ungkapan gen dengan perbezaan ketara dalam FDR diselaraskan hlm nilai sama ada dalam amplitud (#) atau acrophase (+) yang diperoleh daripada CircaCompare. Titik ialah titik data individu, dan garis mewakili kesesuaian regresi kosinor. Garis hitam menunjukkan EXF, dan garis merah menunjukkan TRF. Segitiga pada paksi mendatar menunjukkan masa penyusuan, jenis garisan menunjukkan FDR terlaras HUJAN diperolehi hlm nilai (e) NS hlm > 0.05, *hlm < 0.05, **hlm < 0.01, ***hlm < 0.001. n = 11 peserta.


Daripada Genetik kepada Biologi

Rajah 3. Rajah 3. Laluan kepada Diabetes Jenis 2 yang Terlibat oleh Persatuan Varian Biasa yang Dikenal pasti.

Diabetes jenis 2 berlaku apabila sel beta pankreas tidak dapat merembeskan insulin yang mencukupi untuk mengekalkan normoglisemia, biasanya dalam konteks peningkatan rintangan insulin periferi. Keabnormalan sel beta yang asas kepada diabetes jenis 2 dianggap merangkumi kedua-dua pengurangan jisim sel beta dan gangguan fungsi sel beta. Rintangan insulin boleh menjadi akibat daripada obesiti atau keabnormalan bebas obesiti dalam tindak balas otot, lemak, atau hati kepada insulin. Contoh varian kerentanan yang, berdasarkan bukti semasa, berkemungkinan mempengaruhi kecenderungan untuk diabetes jenis 2 melalui setiap mekanisme ini ditunjukkan.

Pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi yang dicapai melalui penemuan genetik menyediakan peluang baharu untuk rawatan, diagnosis dan pemantauan. Kajian varian risiko untuk diabetes jenis 2 dalam populasi yang sihat telah menunjukkan bahawa kebanyakan varian bertindak melalui gangguan rembesan insulin dan bukannya tindakan insulin, mewujudkan keabnormalan yang diwarisi fungsi atau jisim sel beta (atau kedua-duanya) sebagai komponen kritikal perkembangan kepada jenis 2 diabetes (Rajah 3). 22,50 (Grafik interaktif yang menggambarkan mekanisme cadangan beberapa variasi kerentanan yang dikaitkan dengan diabetes jenis 2 boleh didapati di NEJM.org.) Di lokus yang terdapat bukti kesan utama yang didorong oleh keabnormalan tindakan insulin, kedua-dua bergantung kepada obesiti dan mekanisme bebas obesiti terlibat (Rajah 3). 22 Seperti yang diterangkan di atas, tidak selalu mudah untuk menghubungkan isyarat persatuan kepada transkrip tertentu, tetapi beberapa gen yang lebih yakin diberikan kepada kerentanan diabetes jenis 2 — TCF7L2, SLC30A8, dan CDKN2A dan CDKN2B — berkaitan dengan isyarat Wnt, pengangkutan zink, dan peraturan kitaran sel, masing-masing, menunjukkan bahawa fungsi ini mempunyai peranan dalam penyelenggaraan fungsi pulau kecil biasa. 22,51 Selain itu, usaha untuk mengenal pasti proses utama dalam patogenesis diabetes jenis 2 - contohnya, dengan menunjukkan bahawa gen pengekodan ahli laluan tertentu diwakili secara berlebihan di lokus kerentanan - tidak begitu memberi ganjaran. 22 Sama ada diabetes jenis 2 adalah sangat heterogen, atau proses penyakit asas itu kurang ditangkap oleh pengetahuan biologi sedia ada.

Usaha untuk mencapai pengubahsuaian terapeutik berat tidak berjaya. Pengenalpastian laluan baharu yang boleh diterima oleh manipulasi berat yang selamat dan berkesan akan menjadi "boleh dihantar" yang berharga daripada usaha penemuan genetik. Walau bagaimanapun, peralihan daripada isyarat persatuan kepada mekanisme kausal tidak begitu mudah, terutamanya apabila penyakit itu melibatkan tisu yang tidak boleh diakses untuk kajian langsung seperti hipotalamus manusia. Pertimbangkan contoh FTO. 13 Walaupun isyarat persatuan memetakan kawasan gen yang jelas, dan kesannya agak besar, masih terdapat keraguan sama ada FTO sendiri bertanggungjawab untuk fenotip berat, bukannya salah satu gen yang berdekatan seperti RPGRIP1L (juga dinyatakan dalam hipotalamus, dengan tindak balas terhadap perubahan dalam status pemakanan dan hormon yang serupa dengan FTO 52). Kajian tikus dengan gangguan Fto urutan 53,54 adalah konsisten dengan hipotesis bahawa FTO mengantara kesan BMI pada manusia, manakala kajian terhadap manusia FTO mutasi telah kurang jelas. 55,56 Walau apa pun data ini, cerita yang muncul daripada peningkatan bilangan lokus menyokong pandangan keseluruhan obesiti sebagai penyakit disregulasi hipotalamus. 37,43 Sebaliknya, variasi dalam corak pengedaran lemak dikaitkan dengan varian dalam gen yang mempengaruhi perkembangan dan fungsi adiposit. 40,41,44 Cara terbaik untuk menggunakan maklumat ini untuk melaksanakan terjemahan awal ke dalam pendekatan terapeutik atau pencegahan baharu masih tidak pasti.

Satu ciri penyakit metabolik ialah sekumpulan sifat yang dirujuk sebagai sindrom metabolik. Walau bagaimanapun, bukti genetik setakat ini memberikan sokongan terhad untuk sindrom metabolik sebagai entiti patofisiologi yang ditentukan, mungkin menunjukkan bahawa pengelompokan ini didorong oleh faktor persekitaran. Walaupun varian berkaitan BMI seperti FTO memodulasi risiko diabetes jenis 2 dan hiperlipidemia, 57 dan tahap lipid yang mengubah lokus mempunyai kesan sekunder terhadap risiko penyakit arteri koronari, 58,59 terdapat sedikit cadangan bahawa varian yang terlibat dalam komponen individu sindrom metabolik bertindih. Di sesetengah lokus, corak perkaitan sebenarnya bertentangan dengan pola korelatif yang lebih luas bagi sindrom metabolik. Pada gen pengatur glukokinase GCKR, contohnya, satu alel varian biasa meningkatkan paras trigliserida namun merendahkan paras glukosa. 15,60,61 Kerumitan hubungan yang boleh wujud pada peringkat genetik antara fenotip yang berkait rapat diilustrasikan lagi dengan pemerhatian bahawa alel yang dikaitkan dengan darjah hiperglikemia puasa yang sama dalam populasi yang sihat mempunyai kesan yang sangat berubah-ubah terhadap risiko diabetes jenis 2. kemudian dalam hidup. 20


3. Mekanisme Menghubungkan Persekitaran dan T2DM

T2DM dihipotesiskan sebagai hasil daripada interaksi faktor risiko persekitaran, biologi dan tingkah laku [13,15]. Gaya hidup sihat dianggap tidak digalakkan jika tiada persekitaran yang menyokong mereka, dan campur tangan tingkah laku dan pendidikan mungkin berkurangan dengan ketara atau menjadi tidak berkesan dalam persekitaran yang tidak membolehkan tersebut. Bukti dalam literatur menunjukkan bahawa faktor sosioekonomi, demografi, dan tingkah laku peringkat individu adalah peramal penting T2DM [16,17]. Kajian terdahulu juga mencadangkan hubungan antara persekitaran dan hasil kesihatan yang berkait rapat dengan T2DM seperti obesiti, penyakit kardiovaskular, hipertensi, sindrom metabolik dan aktiviti fizikal [5,6,18,19,20,21,22,23].

Rangka kerja konseptual yang dibentangkan dalam Rajah 1 menggambarkan laluan yang mungkin melalui ciri-ciri persekitaran yang berbeza boleh menentukan T2DM. Rangka kerja ini disokong oleh teori sosio-ekologi yang menekankan tingkah laku manusia dipengaruhi oleh keupayaan mereka, dan apabila persekitaran sosiodemografi, psikososial, ekonomi, organisasi dan fizikal mereka menyokong [24]. Rangka kerja ini juga menggunakan pengetahuan yang dikaji dalam kertas kerja ini.

Ilustrasi skematik laluan yang mungkin melalui persekitaran yang memberi kesan kepada risiko diabetes mellitus (T2DM) jenis 2. Diadaptasi daripada Poortinga [34], Northridge et al. [41], dan Giles-Corti et al. [42]. Saya termasuk infrastruktur berjalan kaki, berjoging dan berbasikal, kawasan lapang, denai, dsb. II termasuk pasar raya, kedai, kedai makanan, kemudahan rekreasi dan lain-lain, dsb. III termasuk ketersambungan jalan, kepadatan, penggunaan tanah, laluan pejalan kaki, destinasi boleh berjalan kaki, dsb. IV termasuk keadaan perumahan, reka bentuk, estetika, dsb. V merokok dan minum VI tahap gula darah tinggi di bawah julat diagnosis T2DM, juga dirujuk sebagai toleransi glukosa terjejas (IGT) atau glukosa berpuasa terjejas (IFG).

Ciri-ciri persekitaran dihipotesiskan untuk meningkatkan pendedahan kepada faktor risiko T2DM dengan meningkatkan atau mengekang tekanan tingkah laku, psikososial dan fizikal. Persekitaran fizikal dan sosial boleh mempengaruhi pilihan dan tingkah laku [25,26]. Ketersediaan dan/atau kedekatan dengan sumber rekreasi, kawasan hijau, kawasan lapang, destinasi boleh berjalan kaki, laluan pejalan kaki, dan tempat awam yang direka bentuk dengan baik serta bersambung, campuran guna tanah yang lebih tinggi boleh menggalakkan aktiviti fizikal dan interaksi sosial [6,21,23,27,28 ,29,30,31,32,33,34]. Individu yang tinggal dalam persekitaran yang mudah dilalui mungkin berjalan lebih banyak [29,35], dengan itu mengurangkan risiko obesiti. Begitu juga, mempunyai pasar raya berdekatan boleh menggalakkan diet yang sihat, dan kawasan kejiranan yang padat boleh memudahkan akses dan penggunaan kemudahan tempatan, aktiviti sosial [36,37,38], dan aktiviti fizikal [23,35,39,40]. Sebaliknya, akses terhad kepada pasar raya mungkin mendorong kunjungan ke kedai serbaneka dan kedai makanan segera yang seterusnya meningkatkan kemungkinan pengambilan makanan yang tidak sihat. Pilihan dan tingkah laku berbentuk persekitaran ini boleh mengawal pengambilan dan pembakaran kalori yang mempengaruhi risiko obesiti, disfungsi sel β dan rintangan insulin.

Jenayah, gangguan sosial, dan kejiranan yang tidak selamat boleh mencetuskan pengasingan sosial dan ketakutan [43] dan menghalang aktiviti fizikal [44], manakala rangkaian sosial yang kuat, keselamatan, ruang hijau dan pemandangan yang menyenangkan di kawasan kejiranan boleh meningkatkan kesihatan mental atau kesan buruk yang berkaitan dengan penanggulangan [44]. 28,45,46] dan menggalakkan aktiviti fizikal [30,34,39]. Aktiviti sosial juga boleh dikurangkan di kawasan yang luas kerana bergantung kepada kereta dan lebih banyak masa perjalanan. Ketersediaan sokongan sosial dan sumber komuniti dan penubuhan norma sosial yang positif melalui interaksi dan rangkaian sosial boleh membolehkan pilihan dan tingkah laku yang sihat. Kejiranan yang padat, bagaimanapun, juga boleh meningkatkan tekanan dan gangguan [38] dan menggalakkan tingkah laku yang tidak sihat [6]. Pendedahan berpanjangan kepada pelbagai tekanan persekitaran yang buruk boleh membawa kepada �n callostatic” atau haus dan lusuh biologi sistem fisiologi badan [47,48]. Ketegangan yang terakru daripada tekanan boleh merangsang pembebasan bahan (seperti kortisol dan sitokin) yang boleh merosakkan sistem imun dan badan yang mempercepatkan perkembangan dan perkembangan penyakit kronik termasuk T2DM [48]. Tekanan juga boleh mendorong makan, merokok, dan minum yang tidak sihat, dan menjejaskan tidur. Tambahan pula, akses kepada persekitaran makanan yang tidak sihat mungkin mempunyai kesan sinergistik. Tingkah laku tidak sihat dan kesihatan mental yang lemah ini boleh memberi kesan kepada perubahan metabolik dan berat badan, meningkatkan risiko T2DM.

Pencemaran udara telah didokumenkan untuk mengubah fungsi endothelial, mencetuskan keradangan dan rintangan insulin, dan dikaitkan dengan peningkatan risiko hipertensi [6,49]. Pencemaran udara dan bunyi lalu lintas jalan raya juga boleh menjejaskan tahap lipid darah [50,51] yang seterusnya boleh mempengaruhi tekanan darah dan risiko T2DM. Beberapa bukti menunjukkan ruang hijau [52], sistem pengangkutan dan lalu lintas [30] mungkin mempengaruhi tahap pencemaran tempatan dan aktiviti fizikal. Pencemaran udara mungkin tidak menggalakkan senaman, manakala bunyi bising boleh menjejaskan tidur dan kesejahteraan mental. Selanjutnya, sosioekonomi peringkat individu dan ciri-ciri yang berkaitan juga boleh mempengaruhi kesan persekitaran terhadap T2DM. Sebagai contoh, mereka yang berpendapatan rendah mungkin lebih terdedah kepada keadaan persekitaran yang buruk. Akhir sekali, penentu dan perkembangan kepada T2DM boleh dibentuk oleh keadaan dan perubahan sepanjang perjalanan hidup.


Intervensi untuk Meningkatkan Fleksibiliti Metabolik

Cara hidup

Intervensi gaya hidup adalah penting untuk pesakit dengan sindrom metabolik. Kebanyakan pesakit dengan T2DM mempunyai berat badan berlebihan atau obes dan tidak kerap bersenam. Intervensi yang mengurangkan berat badan sebanyak 5%, bagaimanapun, boleh mengurangkan gangguan metabolik yang berkaitan dengan obesiti (217). Khususnya, kehilangan tisu adiposa visceral berkaitan dengan kawalan metabolik yang lebih baik bagi glukosa puasa, nisbah kolesterol/lipoprotein berketumpatan tinggi, trigliserida, dan tekanan darah diastolik (218). Intervensi gaya hidup untuk mengurangkan berat badan terutamanya termasuk latihan senaman dan mengawal pengambilan kalori yang dikurangkan, tetapi keberkesanannya bergantung pada umur, jantina, etnik, dan berat badan apabila dimasukkan (219). Oleh itu, berhati-hati mesti diambil semasa mentafsir keputusan apabila menilai fleksibiliti metabolik menggunakan kaedah suboptimum, kerana kebolehubahan individu dan persediaan eksperimen boleh mempengaruhi keputusan dengan ketara.

Latihan senaman

Ketidakaktifan fizikal berkemungkinan salah satu punca utama ketidakfleksibelan metabolik (220, 221) senaman fizikal biasa yang kerap telah lama diketahui dapat meningkatkan fleksibiliti metabolik (7). Oleh itu, rejimen latihan senaman boleh digunakan sebagai intervensi untuk meningkatkan fleksibiliti metabolik. Secara amnya, senaman boleh dibahagikan kepada dua ekstrem: aktiviti aerobik (atau berasaskan daya tahan) dan anaerobik/glikolitik (berasaskan rintangan). Kedua-duanya menggalakkan manfaat kesihatan yang besar seperti peningkatan kandungan mitokondria dan penambahbaikan dalam kawalan glisemik (222). Sebagai contoh, rejimen latihan senaman ketahanan selama 10 hari meningkatkan FAO tanpa adanya peningkatan kandungan mitokondria. Walau bagaimanapun, program latihan senaman intensiti tinggi menunjukkan peningkatan sintase sitrat dan β-aktiviti hydroxyacyl CoA dehydrogenase selepas 5 hari dan peningkatan tahap kompleks mitokondria selepas 10 hari (51).

AMPK ialah pengawal selia penting kesan yang disebabkan oleh senaman terhadap fleksibiliti metabolik (223). Pengaktifan AMPK akut mengurangkan sintesis glikogen dan protein sambil menggalakkan pengangkutan glukosa dan FAO (222). Ketumpatan volum mitokondria yang lebih tinggi dan kualiti mitokondria yang lebih baik boleh dilihat sebagai akibat daripada pengaktifan kronik AMPK dan induksi ekspresi PGC1α, faktor penambah khusus myocyte 2 (MEF2), NRF-1 dan NRF-2, dan pengusiran nuklear histon deacetylase 4 dan 5 (41, 222, 224). Pengambilan kalsium yang disebabkan oleh penguncupan secara akut meningkatkan OXPHOS (94, 177) dan menambah pengangkutan glukosa dan merangsang pengambilan lipid dan pengoksidaan melalui ekspresi GLUT4 dan PGC1 yang disebabkan oleh MEF2α, masing-masing. Selain itu, PGC1α dinyatakan apabila pengaktifan yang disebabkan oleh penguncupan otot p38 MAPK (222). Latihan daya tahan meningkatkan aktiviti enzim oksidatif otot dan FAO, sebahagiannya daripada peningkatan jumlah retikulum mitokondria dan paras cardiolipin yang tinggi, lipid yang diperlukan untuk pemasangan kompleks OXPHOS (41, 51, 225).

Senaman fizikal yang kerap secara positif mempengaruhi pengambilan glukosa yang dirangsang insulin dan fungsi mitokondria dalam otot rangka, dan, yang penting, pada pesakit dengan T2DM (41). FAO dalam otot rangka meningkat semasa senaman fizikal bebas daripada indeks jisim badan, walaupun senaman tetap mungkin diperlukan untuk mengekalkan kesan berpanjangan pada fleksibiliti metabolik (10). Terutamanya digabungkan dengan penurunan berat badan, latihan senaman meningkatkan sensitiviti insulin, kandungan mitokondria, dan FAO berpuasa (220). Menariknya, jenis II, glikolitik, ketumpatan gentian otot lebih tinggi pada pesakit obes dan tahan insulin, walaupun tidak diketahui sama ada ini disebabkan oleh ketidakaktifan atau metabolisme glukosa terjejas (226). Pemerhatian terhadap pengurangan PGC1α, AMPK (227), dan ekspresi mitofusin-2 (151) dalam individu yang tahan insulin selepas senaman mungkin memberikan maklumat mekanistik tentang mengapa fungsi mitokondria bertambah baik dalam sukarelawan yang sihat berbanding pesakit dengan T2DM dan obesiti.

Walaupun otot rangka dianggap sebagai tapak utama di mana tindak balas penyesuaian senaman terhadap fleksibiliti metabolik berlaku, semakin jelas bahawa tisu lain turut terlibat (lihat “Senaman fizikal”). Senaman yang kerap boleh, sebagai contoh, mengurangkan saiz sel adiposa dan meningkatkan metabolisme glukosa adiposa, menghasilkan sensitiviti insulin yang lebih baik dalam kedua-dua tisu adiposa dan otot. Lebih-lebih lagi, latihan fizikal biasa merombak tisu adiposa subkutan dengan merangsang keperangan pada tikus (228). Pada tikus, senaman ketahanan kronik mendorong keperangan dalam WAT subkutaneus seiring dengan peningkatan mobilisasi simpanan tenaga, yang dilemahkan pada haiwan yang diberi diet tinggi lemak. Program pemerangan yang dimulakan oleh latihan senaman menggalakkan ekspresi PPARα dan PPARγ, AMPK, PGC1α, dan lipase trigliserida adiposa (229). Walaupun mekanisme tepat yang mendasari kesan bermanfaat ini masih dalam penyiasatan, latihan senaman pada manusia mengurangkan kandungan lipid intrahepatik (230). Pada tikus, PGC1α diperlukan untuk peningkatan yang disebabkan oleh senaman dalam ketumpatan isipadu mitokondria dan pengurangan kandungan lipid intrahepatik (231). Juga, dalam hati manusia, senaman mengurangkan faktor risiko kardiometabolik dengan meningkatkan sensitiviti insulin, mengurangkan kandungan lipid jantung, dan meningkatkan toleransi glukosa (232). Pada tikus, senaman meningkatkan PGC1 jantungα, NRF1, dan ekspresi TFAM serta jumlah dan nombor mitokondria yang ditambah, yang semuanya bergantung kepada sintase nitrik oksida endothelial (232).

Menariknya, latihan senaman juga memacu penyesuaian metabolik melalui mekanisme epigenetik. Latihan jangka pendek dan intensiti tinggi mengurangkan metilasi promoter otot gen yang terlibat dalam fungsi mitokondria seperti PGC1α, TFAM, MEF2A, dan PDK4, manakala pada pesakit dengan T2DM, kawasan ini biasanya mempunyai tahap metilasi yang lebih tinggi (137). Pemakanan tinggi lemak pada tikus disebabkan PGC1α hipermetilasi yang boleh dipindahkan kepada anak. Senaman ibu, sebaliknya, menghalang hipermetilasi pemakanan tinggi lemak PGC1α dan mengurangkan disfungsi metabolik berkaitan epigenetik dalam keturunan (138). Sememangnya, senaman sederhana semasa kehamilan pada manusia dinasihatkan kerana ia mengurangkan risiko obesiti semasa zaman kanak-kanak dan pra-remaja keturunan (138). Walaupun lebih banyak penyelidikan diperlukan, adalah jelas bahawa senaman yang kerap dan latihan senaman boleh membantu dalam membalikkan wabak penyakit metabolik.

Intervensi pemakanan

Penurunan berat badan adalah langkah penting dalam memulihkan fleksibiliti metabolik dan merupakan campur tangan yang paling biasa untuk obesiti dan komorbiditi metabolik yang berkaitan dengan obesiti. Secara amnya, diet menyekat tenaga bertujuan untuk mendorong keadaan keseimbangan tenaga negatif supaya lipid yang disimpan di dalam adiposit digunakan sebagai substrat alternatif (233). Rejimen pemakanan yang menyekat tenaga telah terbukti berkesan dalam meningkatkan fleksibiliti metabolik dalam kajian haiwan dan memegang janji untuk digunakan pada manusia (234). Semasa berpuasa sekejap-sekejap, subjek pergi untuk tempoh yang panjang dengan sedikit atau tiada pengambilan tenaga, dengan tempoh selang pengambilan tenaga biasa. Puasa sekejap-sekejap dalam tikus meningkatkan sensitiviti insulin dan leptin meningkatkan tahap badan keton dan mengurangkan adipositas dan keradangan (235). CR tanpa kekurangan zat makanan yang berkaitan dengan kelaparan atau penyakit dalam haiwan dan manusia mengakibatkan penuaan yang lebih sihat melalui kesihatan metabolik yang lebih baik, mengurangkan obesiti, dan risiko T2DM, kanser, dan penyakit kardiovaskular (236).Selain itu, CR dianggap sebagai campur tangan paling teguh untuk meningkatkan umur panjang dalam sistem model haiwan dan memperbaiki penyakit berkaitan usia dalam primata dan manusia (lihat “Puasa berpanjangan dan sekatan kalori/pemakanan” dan “Penuaan”) (38).

Mengekalkan diet yang mengehadkan tenaga, bagaimanapun, adalah mencabar, kerana kebanyakan orang menghadapi kesukaran untuk mengekalkan pematuhan dalam tempoh yang lama. Lebih-lebih lagi, kajian baru-baru ini menyerlahkan kekurangan bukti klinikal yang menyokong diet menyekat tenaga pada manusia (237). Walaupun penurunan berat badan secara amnya dicapai dalam subjek yang berlebihan berat badan dan obes, potensi kesan buruk wujud untuk subjek yang lebih kurus (237). Syor seperti gangguan tingkah laku sedentari dengan senaman intensiti rendah yang berulang, serta rejimen ȁsenaman snek” di mana senaman ringkas ringkas diikuti dengan pengambilan makanan, mungkin terbukti lebih berkesan daripada saranan standard untuk 𠆾rhenti dan bergerak lebih& #x0201d (4). Oleh kerana pematuhan kepada diet menyekat tenaga adalah mencabar, campur tangan yang mengubah masa makan tanpa mengurangkan jumlah pengambilan kalori dilakukan secara aktif. Konsep popular seperti menambah atau mengurangkan kekerapan makan, bagaimanapun, kekurangan bukti saintifik konkrit yang menyokong keberkesanannya (238).

Baru-baru ini, perhatian telah timbul untuk pengambilan makanan terhad kepada fasa masa aktif (239). Perubahan dalam corak pemakanan di luar fasa aktif boleh mengganggu penyegerakan antara jam pusat dan persisian dan mengganggu fleksibiliti metabolik (lihat “Saling antara irama sirkadian dan fleksibiliti metabolik”). Dalam tikus, pengambilan makanan di luar fasa aktif menyebabkan obesiti, manakala pemakanan terhad masa melindungi daripada obesiti dan rintangan insulin (240). Pemakanan terhad masa memulihkan kedua-dua kitaran pengawal selia metabolik seperti protein pengikat unsur tindak balas cAMP, mTOR dan AMPK, dan ekspresi gen jam sirkadian (214).

Selain intervensi pemakanan untuk mengurangkan pengambilan tenaga keseluruhan atau mengehadkan pengambilan tenaga kepada tempoh terhad, juzuk diet tertentu boleh mendorong perubahan dalam fleksibiliti metabolik. Sebagai contoh, karnitin berkait rapat dengan mekanisme fleksibiliti metabolik (241). Carnitine memainkan peranan dalam pengimportan asid lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk digunakan dalam β-pengoksidaan dan dalam efluks mitokondria karbon berlebihan dalam bentuk asil-karnitin (242). Secara mekanikal, semasa kemewahan substrat atau kekurangan karnitin atau karnitin asetiltransferase, pengumpulan asetil-KoA dalam otot rangka secara alosteri menghalang PDH yang mengakibatkan penggunaan glukosa terjejas dan toleransi glukosa seluruh badan (243). Dalam tikus obes, karnitin bebas dalam otot rangka berkurangan dan suplemen l-karnitin memulihkan fleksibiliti metabolik (242). Pada pesakit dengan T2DM, ekspresi carnitine acetyltransferase sangat terganggu dan kepekatan karnitin bebas dalam tikus diabetes berkurangan berbanding dengan kawalan (243, 244). Walaupun belum dalam amalan klinikal, suplemen l-carnitine meningkatkan fleksibiliti metabolik dengan mengurangkan glukosa plasma dan paras insulin dan meningkatkan aktiviti PDH dalam otot subjek yang tahan insulin (243). Metabolisme karnitin juga mungkin terlibat dalam pengawalan asetilasi protein mitokondria, kerana asetil-KoA berfungsi sebagai penderma asetil dan hiperasetilasi protein diperhatikan dalam pemakanan tikus yang tinggi lemak (151).

“Rejimen latihan senaman boleh digunakan sebagai intervensi untuk meningkatkan fleksibiliti metabolik.”

Farmaseutikal

Pendekatan farmaseutikal untuk meningkatkan fleksibiliti metabolik telah dikaji dengan terperinci. Kebanyakan terapeutik farmaseutikal menyasarkan pemain utama atau nod utama dalam litar metabolik, kebanyakannya bertindak pada fungsi mitokondria (245). Contoh-contoh berikut memberikan sokongan kuat untuk meneruskan pencarian prinsip farmakologi masa depan yang meningkatkan fleksibiliti metabolik (Rajah 5). Untuk butiran lanjut tentang mekanisme yang mendasari kesan berfaedah rawatan ini terhadap fleksibiliti metabolik, kami merujuk pembaca kepada beberapa ulasan cemerlang yang diterangkan dalam setiap topik.

Pilihan sebatian farmaseutikal yang menyasarkan pemain utama atau nod utama dalam litar metabolik, seperti AMPK dan sirtuin. Melalui faktor transkripsi yang diubah, sebatian ini bertindak ke atas fungsi mitokondria dan memberi kesan positif kepada fleksibiliti metabolik. Lihat “Pharmaceuticals” untuk penerangan ringkas tentang contoh yang dinyatakan di sini. Ac, asetil NA, asid nikotinik NMN, nikotinamida mononukleotida NR, nikotinamida ribosida P, fosfat PARPi, poli (ADP-ribosa) perencat polimerase TF, faktor transkripsi.

AMPK diaktifkan oleh nisbah AMP/ATP intraselular yang tinggi dan mengaktifkan faktor transkripsi, seperti protein FOXO, untuk meningkatkan pengeluaran tenaga mitokondria. Metformin adalah biguanide dan mengurangkan pengeluaran glukosa hepatik dan meningkatkan sensitiviti insulin dengan mengaktifkan AMPK, walaupun beberapa mekanisme bebas AMPK telah dicadangkan [disemak dalam Pryor dan Cabreiro (246)]. Metformin adalah salah satu rawatan barisan pertama pesakit dengan T2DM, tetapi ia juga telah digunakan untuk merawat pesakit yang berisiko untuk T2DM, seperti mereka yang mempunyai sindrom metabolik (87).

Resveratrol (3,5,4′-trihydroxystilbene) ialah polifenol terbitan tumbuhan yang mengaktifkan AMPK dan, melalui SIRT1, meningkatkan PGC1α, PGC1α deasetilasi, saiz dan ketumpatan mitokondria, dan kandungan mtDNA dalam otot rangka [disemak dalam de Ligt et al. (247)]. Rawatan resveratrol juga meningkatkan daya tahan fizikal dan dilindungi daripada pengumpulan diasilgliserida dan ceramide akibat diet tinggi lemak, dan disfungsi mitokondria yang berkaitan (248). Kerana resveratrol mengaktifkan biogenesis mitokondria melalui AMPK-SIRT1-PGC1α paksi, ia mendorong biogenesis mitokondria, tindak balas protein terungkap, dan jentera autophagy yang diketahui memanjangkan umur panjang pada haiwan (37, 249). Kajian haiwan juga telah menunjukkan bahawa resveratrol boleh merangsang perbelanjaan tenaga dan melindungi daripada penambahan berat badan yang disebabkan oleh diet tinggi lemak (250), melalui induksi FAO dan pengurangan lipogenesis, yang dimediasi oleh pengaktifan paksi AMPK-SIRT1 (251, 252). Dalam konteks fleksibiliti metabolik terkawal insulin, kajian tikus sebahagian besarnya menunjukkan peningkatan sensitiviti insulin dan toleransi glukosa dalam model obesiti, diabetes, dan disfungsi metabolik [disemak dalam de Ligt et al. (247)]. Kajian klinikal pada manusia menunjukkan bahawa resveratrol boleh meningkatkan sensitiviti insulin dan mengurangkan tahap plasma glukosa dan insulin pada pesakit dengan T2DM dan meniru CR dalam subjek obes (253, 254). Oleh itu, penggunaan resveratrol oleh manusia amat bermanfaat dalam membalikkan peringkat awal gangguan metabolik. Pengesahan penuh kesan berfaedah ini pada manusia oleh ujian klinikal terkawal plasebo masih agak terhad. Variasi dalam tempoh dan dos resveratrol mungkin menjelaskan hasil pelbagai kajian ini (247).

Agonis AMPK 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (AICAR) meningkatkan pengambilan dan pengangkutan glukosa otot rangka, pengambilan asid lemak, kandungan protein mitokondria, dan sensitiviti insulin pada tikus (223). AICAR juga menyelamatkan fungsi mitokondria pada tikus yang kekurangan sitokrom c oksidase dan meningkatkan ketahanan senaman dalam haiwan yang sihat dalam PGC1αcara bergantung, walaupun mereka tidak terlatih (255, 256). Pendedahan kronik AICAR mengurangkan adipositas putih dan meningkatkan OXPHOS dalam hati tikus dengan meningkatkan PGC1α ekspresi dan FAO (229), serta pengambilan glukosa (257). Rajah 5 meringkaskan peranan potensi pengaktif AMPK untuk fleksibiliti metabolik.

SIRTs

Melalui SIRTss, NAD + menyediakan pautan langsung antara keadaan tenaga selular sel dan kawalan peristiwa isyarat dan transkrip [disemak dalam Houtkooper et al. (258)]. Keluarga SIRT deacylases yang bergantung kepada NAD +, yang terdiri daripada tujuh ahli yang berbeza dalam kekhususan tisu, penyetempatan subselular, aktiviti enzimatik, dan sasaran, mengantara fleksibiliti metabolik dalam model haiwan (42). SIRT1 dan SIRT3 telah mendapat perhatian khusus dalam hal ini. SIRT1 kebanyakannya ditemui dalam nukleus, walaupun ia juga boleh didapati dalam sitosol. SIRT1 mengawal aktiviti faktor transkripsi dan kofaktor seperti p53, MEF2, FOXO dan PGC1α, yang mengawal biogenesis dan aktiviti mitokondria dan metabolisme lipid dan glukosa (42). SIRT3, yang dilokalkan dalam matriks mitokondria, mensasarkan banyak protein yang terlibat dalam homeostasis metabolik, termasuk subunit OXPHOS (42). Asetilasi protein mitokondria menyebarkan ketidakfleksibelan metabolik dan deasetilasi menggalakkan fleksibiliti metabolik (178, 259).

Tahap NAD + boleh ditingkatkan dengan membekalkan prekursor biosintetik, perantaraan, atau dengan menghalang NAD + memakan enzim [disemak dalam Carafa et al.260)]. Nikotinamide riboside, nicotinamide mononucleotide, dan asid nikotinik dijalankan sebagai strategi untuk meningkatkan fleksibiliti metabolik melalui peningkatan NAD + dan akibat pengaktifan SIRT (261, 262) (Rajah 5). Meningkatkan tahap NAD + juga telah disiasat sebagai strategi untuk meningkatkan jangka hayat apabila tahap NAD + menurun semasa penuaan dalam sistem model dan manusia (263). Contohnya, ribosida nikotinamida, yang ditukar kepada mononukleotida nikotinamida melalui laluan penyelamatan NAD + dalam sel eukariota, boleh meningkatkan sintesis NAD + dan boleh meningkatkan metabolisme oksidatif dan melindungi tisu tetikus daripada keabnormalan metabolik akibat diet tinggi lemak (264) dengan cara daripada PPARγ dan regulasi gen antioksidan (265). Selain itu, rawatan ribosida nikotinamide dalam tikus penuaan meningkatkan fungsi otot rangka dengan menghalang penuaan sel stem, fungsi mitokondria yang lebih baik, dan ekspresi gen yang lebih tinggi yang terlibat dalam kitaran TCA dan OXPHOS (266). Penukaran mononukleotida nikotinamida kepada NAD + mengaktifkan SIRT1 dan meningkatkan homeostasis glukosa dalam tikus (42). Pentadbiran mononukleotida nikotinamida kepada tikus juga meningkatkan metabolisme tenaga, menggalakkan aktiviti fizikal, meningkatkan profil lipid, dan memperbaiki patofisiologi berkaitan usia (267). Sebagai alternatif, perencatan farmakologi polimerase enzim poli (ADP-ribosa) NAD + yang memakan pada tikus mengaktifkan SIRT1 dan meningkatkan kapasiti pernafasan mitokondria yang membawa kepada peningkatan kecergasan dan perlindungan daripada obesiti yang disebabkan oleh diet (268). Selain itu, perencatan polimerase poli (ADP-ribose) menyelamatkan kecacatan pernafasan mitokondria dan meningkatkan FAO dalam myotubes daripada pesakit obes dengan menambah fungsi mitokondria (268).

PPAR

PPAR adalah sensor lipid yang secara transkripsi memodulasi program metabolik sebagai tindak balas kepada pemakanan dan merupakan sasaran ubat yang menarik untuk meningkatkan fleksibiliti metabolik [disemak dalam Bugge dan Holst (269)]. Terdapat tiga isotip PPAR (PARα, PPARβ/δ, dan PPARγ), yang berbeza dalam pertalian ligan dan pengedaran tisu [disemak dalam Gross et al. (270)]. Fibrates mengaktifkan PPARα dan biasanya digunakan untuk rawatan hiperlipidemia. Daripada kelas ubat fibrate, fenofibrate dan bezafibrate baru-baru ini mendapat minat sebagai intervensi untuk meningkatkan fleksibiliti metabolik, khususnya untuk rawatan rintangan insulin. Fenofibrate meningkatkan FAO dalam kultur sel otot rangka manusia primer daripada subjek obes dan tahan insulin. Dalam vitro dan dalam model haiwan, PPARα pengaktifan meningkatkan ekspresi PDK dan CPT1 (142). Dalam tikus kekurangan insulin, bezafibrate meningkatkan metabolisme glukosa terjejas dengan menambah prestasi mitokondria hepatik [disemak dalam Komen dan Thorburn (255)], menyekat laluan keradangan hepatik, dan meningkatkan sensitiviti insulin (271). Begitu juga, PPAR sintetikβ/δ agonis seperti <"type":"entrez-nucleotide","attrs":<"text":"GW501516","term_id":"289075981","term_text":"GW501516">> GW501516 atau L-165041 mengurangkan adipositas meningkatkan sensitiviti insulin dan hiperlipidemia dalam pesakit obes, melalui keupayaan mereka untuk menambah biogenesis dan aktiviti mitokondria (249). PPARβ/δ agonis juga meningkatkan perbelanjaan tenaga dengan meningkatkan katabolisme asid lemak dalam tisu adipos dan otot rangka (270). Satu lagi agonis PPAR ialah tesaglitazar, yang mengikat dan mengaktifkan PPARα dan PPARγ. Tesaglitazar meningkatkan tindakan insulin metabolik glukosa seluruh badan dalam tikus obes dengan mengurangkan pengeluaran glukosa hepatik, memulihkan pengambilan glukosa otot rangka, dan menyekat pembebasan asid lemak bebas oleh adiposit (272). Akhirnya, thiazolidinediones, seperti rosiglitazone, berpotensi mengaktifkan PPARγ dan menurunkan paras glukosa darah pada pesakit dengan T2DM. Thiazolidinediones meningkatkan pelupusan glukosa otot rangka melalui regulasi GLUT1, mengurangkan pengeluaran glukosa hati, dan, sebagai sasaran utama, meningkatkan kapasiti penimbal lipid WAT dan dengan itu meningkatkan steatosis hepatik (270, 273). Walau bagaimanapun, thiazolidinediones telah diketepikan dengan cepat sebagai terapeutik kerana potensi kesan buruknya seperti peningkatan risiko infarksi miokardium (274).

mTOR ialah pengawal selia pusat pertumbuhan dan metabolisme dalam semua eukariota dan aktivitinya bergantung pada tenaga sel dan tahap nutrien [disemak dalam Laplante dan Sabatini (275)]. Secara umum, proses anabolik seperti sintesis protein dan lipid, dan perolehan protein dikawal oleh kompleks mTOR 1 (mTORC1). Oleh itu, mTORC1 mengawal keseimbangan antara anabolisme dan katabolisme sebagai tindak balas kepada perubahan persekitaran. mTORC1 memudahkan pertumbuhan selular dengan peralihan metabolisme glukosa daripada OXPHOS kepada glikolisis, mungkin melalui peningkatan pengantara mTORC1 dalam terjemahan faktor transkripsi HIF1α dan peningkatan fluks melalui PPP, yang menggunakan karbon daripada glukosa untuk menjana NADPH dan metabolit perantara lain yang diperlukan untuk percambahan dan pertumbuhan (276). Pengurangan dalam cas tenaga selular, seperti semasa kekurangan glukosa atau berpuasa, menghalang mTORC1 oleh laluan bergantung kepada AMPK serta AMPK, dan diperlukan untuk penjanaan badan keton dalam hati (277). Begitu juga, tahap rendah asid amino (terutamanya arginin dan leucine) dan interaksi dengan AMPK menghalang aktiviti mTORC1. Dengan cara ini, proses memakan tenaga seperti terjemahan mRNA dihalang semasa tempoh tenaga rendah.

mTORC2 sebaliknya terutamanya mengawal percambahan dan kemandirian selular, dan mempunyai kesan yang lebih terhad pada fleksibiliti metabolik per se. Walau bagaimanapun, apa yang perlu diperhatikan ialah mTORC2 secara langsung mengaktifkan Akt hiliran isyarat insulin / PI3K oleh itu, perencatan mTORC2 mengganggu tindak balas fisiologi kepada insulin.

Isyarat mTOR khusus tisu boleh memberi kesan mendalam pada metabolisme seluruh badan. Sebagai contoh, peningkatan isyarat mTOR dalam sama ada tisu adiposa, otot rangka, atau hati, memberi kesan negatif kepada glukosa sistemik dan homeostasis insulin (278). Sesungguhnya, isyarat mTOR disregulasi dalam kanser, T2DM dan obesiti, dan oleh itu secara aktif diteliti sebagai sasaran dadah yang menjanjikan [disemak dalam Laplante dan Sabatini (275 dan Albert dan Hall (278)].

Satu sebatian yang mendapat perhatian yang mencukupi sebagai perencat mTOR ialah rapamycin. Rapamycin ialah produk bakteria semulajadi yang menghalang mTORC1 secara akut dan, selepas rawatan yang berpanjangan, juga menghalang mTORC2 dalam beberapa jenis sel. Oleh itu, rapamycin mempunyai kesan positif dan negatif pada metabolisme bergantung pada dos dan tempoh. Rawatan rapamycin jangka pendek pada tikus mencetuskan intoleransi glukosa, rintangan insulin, dan kekurangan imun. Rawatan yang berpanjangan meningkatkan profil metabolik, meningkatkan penggunaan oksigen dan ketogenesis, dan dengan ketara meningkatkan sensitiviti insulin [disemak dalam Li et al. (279)]. Di samping itu, rapamycin telah mendapat minat yang besar selama bertahun-tahun untuk memanjangkan jangka hayat (195, 280), walaupun apabila diberikan kepada haiwan yang berumur (281). Rapamycin, bagaimanapun, mempunyai keterlarutan dan farmakokinetik yang lemah, yang membawa kepada pengeluaran analog rapamycin (rapalog), yang kini digunakan dalam beberapa terapi kanser (279).

Walau bagaimanapun, memanipulasi isyarat mTOR adalah sangat kompleks, kerana banyak gelung maklum balas positif dan negatif wujud, mengurangkan keberkesanan sebatian sasaran mTOR. Lebih-lebih lagi, kerana mTOR mengawal banyak proses selular yang penting, perencatan sepenuhnya oleh rapamycin dos yang tinggi boleh menjejaskan penyelenggaraan fungsi tisu secara negatif dan mencetuskan kejadian buruk (275). Pemahaman molekul kami tentang isyarat mTOR masih belum komprehensif, dan penyelidikan masa depan terhadap rapalog dengan kurang pleiotropik dan kesan buruk adalah perlu dan mungkin akan membawa kepada terapeutik untuk meredakan penyakit metabolik.


Penyelidik di Karolinska Institutet bertindak balas terhadap coronavirus baharu, SARS-CoV-2, melalui pelbagai inisiatif. Untuk lebih banyak berita dan ciri tentang kerja yang dijalankan di Karolinska Institutet, termasuk pembangunan vaksin dan ubat, sila lihat Hab Sumber COVID-19.

Intervensi awal untuk gangguan tingkah laku yang mengganggu pada kanak-kanak mengurangkan risiko perkembangan antisosial dan masalah psikiatri di kemudian hari. Latihan ibu bapa dan CBT kanak-kanak adalah dua intervensi yang perlu diketahui lebih banyak mengenai kesan ke atas gangguan tingkah laku yang mengganggu. Menurut tesis kedoktoran baru dari Karolinska Institutet, kedua-duanya mempunyai kesan positif terhadap gangguan tersebut, di mana keterukan harus menentukan pilihan rawatan.


Abstrak

Beban kanser telah meningkat di seluruh dunia, menjadikan kanser penyebab utama kematian kedua di dunia. Sepanjang dekad yang lalu, pelbagai model eksperimen telah memberikan pandangan penting tentang sifat kanser. Antaranya, lalat buah Drosophila sebagai kit alat keseluruhan haiwan telah memberikan sumbangan yang menentukan kepada pemahaman kita tentang mekanisme asas perkembangan kanser termasuk kehilangan kekutuban sel. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, boleh berskala Drosophila platform telah terbukti berguna juga dalam membangunkan rejimen anti-kanser yang berkesan bukan sahaja dalam model mamalia tetapi juga pada pesakit. Di sini, kami menyemak kajian menggunakan Drosophila sebagai alat untuk memajukan kajian kanser dengan melengkapkan sistem penyelidikan tradisional yang lain.

Singkatan


Penyelidikan Terbuka

Data yang menyokong dapatan kajian ini boleh didapati daripada Jawatankuasa Pengurusan Tisu ICHTB. Sekatan dikenakan pada ketersediaan data ini, yang digunakan di bawah lesen untuk kajian ini. Data tersedia [https://www.police-health.org.uk/research/data-access-enquiry] dengan kebenaran Jawatankuasa Pengurusan Tisu ICHTB.

Sila ambil perhatian: Penerbit tidak bertanggungjawab ke atas kandungan atau kefungsian sebarang maklumat sokongan yang dibekalkan oleh pengarang. Sebarang pertanyaan (selain kandungan yang tiada) hendaklah ditujukan kepada pengarang yang sepadan untuk artikel tersebut.


Tonton video: BACK TO SCHOOL WITH TYPE 1 DIABETES! (Februari 2023).