Maklumat

Adakah Reseptor Insulin Dianggap sebagai Enzim?

Adakah Reseptor Insulin Dianggap sebagai Enzim?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bolehkah kita menganggap reseptor insulin sebagai enzim? Dengan kata lain, adakah reseptor insulin mempunyai ciri-ciri enzimatik?


Ya, reseptor insulin boleh dilihat sebagai enzim, kerana ia memangkinkan tindak balas -- fosforilasi sisa tirosin pada substratnya. Tetapi oleh kerana protein mempunyai pelbagai fungsi, mungkin lebih baik untuk mengatakan bahawa reseptor insulin "mempunyai aktiviti enzimatik", daripada "adalah enzim".

Tanggapan "enzim" tidak terhad kepada pemangkinan tindak balas yang melibatkan molekul kecil, seperti dalam metabolisme pusat. Definisi IUPAC bagi enzim berbunyi: "Makromolekul, kebanyakannya bersifat protein, yang berfungsi sebagai (bio)mangkin dengan meningkatkan kadar tindak balas". Jadi "enzim" adalah istilah yang luas, termasuk pemangkinan semua tindak balas kimia. Replikasi DNA, transkripsi mRNA, sintesis protein dan pengubahsuaian selepas translasi semuanya melibatkan enzim. Enzim yang bertindak pada metabolit kecil boleh dipanggil "enzim metabolik" untuk menjelaskan fungsinya.


Reseptor Insulin

Sel-sel di seluruh badan didorong sebahagian besarnya oleh glukosa yang dihantar melalui aliran darah. Sistem isyarat kompleks digunakan untuk mengawal proses, memastikan glukosa dihantar apabila diperlukan dan disimpan apabila terdapat lebihan. Dua hormon, insulin dan glukagon, berada di tengah-tengah sistem isyarat ini. Apabila paras glukosa darah menurun, sel alfa dalam pankreas mengeluarkan glukagon, yang kemudiannya merangsang sel hati untuk melepaskan glukosa ke dalam peredaran. Apabila paras glukosa darah meningkat, sebaliknya, sel beta dalam pankreas mengeluarkan insulin, yang menggalakkan pengambilan glukosa untuk metabolisme dan penyimpanan. Kedua-dua hormon adalah protein kecil yang diiktiraf oleh reseptor pada permukaan sel.

Transduksi Isyarat

Reseptor untuk insulin ialah protein besar yang mengikat insulin dan menghantar mesejnya ke dalam sel. Ia mempunyai beberapa bahagian berfungsi. Dua salinan rantai protein berkumpul di luar sel untuk membentuk tapak reseptor yang mengikat insulin. Ini disambungkan melalui membran kepada dua kinase tyrosine, ditunjukkan di sini di bahagian bawah. Apabila insulin tidak hadir, mereka dipegang dalam kedudukan yang terhad, tetapi apabila insulin mengikat, kekangan ini dilepaskan. Mereka mula-mula memfosforilasi dan mengaktifkan satu sama lain, dan kemudian memfosforilasi protein lain dalam rangkaian isyarat di dalam sel. Oleh kerana keseluruhan reseptor adalah sangat fleksibel, penyelidik telah menentukan strukturnya dalam beberapa bahagian: bahagian pengikat insulin ditunjukkan di sini dari entri PDB 3loh, segmen transmembran dari 2mfr, dan kinase tyrosine dari 1irk.

Apabila Perkara Menjadi Salah

Masalah dengan isyarat insulin boleh menjejaskan pengurusan tahap glukosa yang betul dalam darah, yang membawa kepada penyakit diabetes melitis yang meluas. Terdapat dua cara biasa ini berlaku. Diabetes jenis I disebabkan oleh masalah dengan insulin: dalam beberapa kes, sel pankreas yang menghasilkan insulin dimusnahkan oleh autoimun, dan dalam kes lain insulin bermutasi dan tidak aktif. Ini sering berlaku pada awal kehidupan, dan memerlukan rawatan dengan insulin untuk menggantikan insulin yang hilang. Diabetes jenis II, sebaliknya, paling kerap berlaku di kemudian hari, dan disebabkan oleh rintangan yang diperolehi terhadap tindakan insulin pada reseptornya. Butirannya kompleks dan melibatkan fosforilasi reseptor dan substratnya, mengubah suai tindakan mereka dalam isyarat insulin. Keadaan ini dirawat dengan perhatian yang teliti terhadap diet, gaya hidup dan ubat-ubatan.

Pengikat Insulin

Apabila insulin mengikat kepada reseptor, ia dianggap menyebabkan perubahan dalam bentuk yang disebarkan di dalam sel, mengaktifkan kinase tyrosine. Butirannya masih menjadi misteri dan bidang penyelidikan aktif. Struktur terbaru insulin yang terikat pada bahagian reseptor (insulin ditunjukkan di sini dalam warna merah dari entri PDB 3w14 ) meletakkan sekeping lagi dalam teka-teki. Yang menghairankan, insulin terikat pada pinggir luar reseptor, dan biasanya hanya mengikat satu sisi reseptor simetri.

Meneroka Struktur

Bahagian tirosin kinase reseptor itu sendiri adalah protein dinamik dengan banyak bahagian yang bergerak. Tapak aktif mengikat ATP dan menggunakannya untuk memfosforilasi sasarannya. Dalam keadaan tidak aktif (ditunjukkan di sebelah kiri, entri PDB 1irk ), gelung mudah alih (dalam biru terang) mengikat di tapak aktif, menyekat tindakannya. Apabila reseptor diaktifkan, beberapa tirosin (hijau) pada gelung ini terfosforilasi, menyebabkan ia berayun keluar dari tapak aktif, membenarkan ATP (magenta) masuk (ditunjukkan di sebelah kanan, entri PDB 1ir3 ). Protein isyarat lain (satu peptida kecil daripada satu ditunjukkan dalam warna merah jambu) kemudian mengikat dan difosforilasi pada asid amino tyrosine mereka. Untuk meneroka kedua-dua struktur ini dengan lebih terperinci, klik pada imej untuk JSmol interaktif.

Topik untuk Perbincangan Selanjutnya

  1. Anda boleh menggunakan Paparan Ciri Protein untuk reseptor insulin di RCSB PDB untuk menentukan bahagian reseptor yang disertakan dalam setiap entri PDB.
  2. Beberapa struktur bahagian molekul yang mengikat insulin, termasuk kemasukan 3loh, ditentukan dengan melampirkan antibodi kepada reseptor dan mengkristalkan kompleks. Apabila anda memvisualisasikan struktur ini, pastikan anda mengabaikan antibodi, kerana ia tidak terlibat dengan fungsi biologi molekul.
  3. Terdapat banyak sumber dalam talian yang sangat baik untuk belajar tentang diabetes, seperti halaman di Pertubuhan Kesihatan Sedunia dan Diapedia.

Sumber PDB-101 Berkaitan

Rujukan

  1. 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Struktur penyelesaian domain transmembran reseptor insulin dalam misel detergen. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
  2. S. R. Hubbard (2013) Reseptor insulin: kedua-dua prototaip dan reseptor atipikal tyrosine kinase. Perspektif Cold Spring Harbour dalam Biologi 5:a008946, 1-12.
  3. 3w14: JG Menting, J. Whittaker, MB Margetts, LJ Whittaker, GKW Kong, BJ Smith, CJ Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, SJ Chan, DF Steiner, GG Dodson, AM Brzozowski, MA Weiss , CW Ward & MC Lawrence (2013) Bagaimana insulin melibatkan tapak pengikat utamanya pada reseptor insulin. Alam 493, 241-245.
  4. C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) Reseptor insulin mengubah konformasi dengan cara yang tidak dijangka pada pengikatan ligan: menajamkan gambaran pengaktifan reseptor insulin. Bioessay 35, 945-954.
  5. K. D. Copps & M. F. White (2012) Peraturan kepekaan insulin oleh fosforilasi serin/treonin protein substrat reseptor insulin IRS1 dan IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
  6. C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Mercu tanda dalam penyelidikan insulin. Sempadan dalam Endokrinologi 2:76, 1-11.
  7. 3loh: BJ Smith, K. Huang, G. Kong, SJ Chan, S. Nakagawa, JG Menting, SQ Hu, J. Whittaker, DF Steiner, PG Katsoyannis, CW Ward, MA Weiss & MC Lawrence (2010) Resolusi struktur bagi unsur pengikat hormon tandem dalam reseptor insulin dan implikasinya terhadap reka bentuk agonis peptida. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan USA 107, 6771-6776.
  8. 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Struktur kristal bagi kinase tirosin reseptor insulin yang diaktifkan dalam kompleks dengan substrat peptida dan analog ATP. Jurnal EMBO 16, 5572-5581.
  9. 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. ​​Hendrickson (1994) Struktur kristal domain tyrosine kinase bagi reseptor insulin manusia. Alam 372, 746-754.

Februari 2015, David Goodsell

Mengenai PDB-101

PDB-101 membantu guru, pelajar dan orang awam meneroka dunia 3D protein dan asid nukleik. Mempelajari tentang pelbagai bentuk dan fungsinya membantu memahami semua aspek bioperubatan dan pertanian, daripada sintesis protein kepada kesihatan dan penyakit kepada tenaga biologi.

Mengapa PDB-101? Penyelidik di seluruh dunia menjadikan struktur 3D ini tersedia secara percuma di arkib Protein Data Bank (PDB). PDB-101 membina bahan pengenalan untuk membantu pemula memulakan dalam subjek ("101", seperti dalam kursus peringkat permulaan) serta sumber untuk pembelajaran lanjutan.


Hormon Peptida dan Faktor Pertumbuhan: Mekanisme Isyarat dalam Endosom☆

Pengenalan

Reseptor hormon polipeptida seperti reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), kinase reseptor insulin (IRK), dan reseptor gandingan protein G (GPCR) pada mulanya dikenal pasti dan dikaji menggunakan pengikatan langsung ligan berlabel radio dengan ketulenan tinggi dengan persediaan tisu, sel, atau pecahan membran subselular. Dengan cara ini, sifat reseptor utama kekhususan dan pertalian tinggi telah dicirikan. Pendekatan ini membolehkan pengesanan reseptor hormon peptida dalam tisu yang sebelum ini tidak dianggap sebagai sasaran untuk hormon ini. Oleh itu, reseptor insulin (IR) diperhatikan dalam otak dan plasenta sebagai tambahan kepada sasaran otot, hati, dan tisu adiposa. Ia juga telah dihargai bahawa tahap reseptor permukaan sel dipengaruhi oleh hormon itu sendiri, sama ada menurun atau meningkat bergantung, sebahagiannya, pada kepekatan ligan ambien. Kemunculan tag pendarfluor sensitif telah membenarkan visualisasi internalisasi reseptor ke dalam petak intrasel yang khusus (iaitu, endosom (EN)) berikutan pengaktifannya oleh hormon. Selepas itu, reseptor sama ada dikitar semula ke membran plasma (PM) atau dikurangkan. Dalam sesetengah kes, kandungan reseptor tisu mengalami regulasi bergantung sebahagiannya pada kepekatan ligan ambien. Walaupun pada asalnya dianggap sebagai mekanisme untuk mengawal tahap hormon dan reseptor faktor pertumbuhan pada PM, bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa internalisasi membawa kepada penyebaran isyarat di dalam sel melalui kompleks isyarat yang berbeza yang dipasang dalam EN.


Peranan yang berpotensi dan dikatakan untuk kromium dalam isyarat insulin: Pencarian holy grail

John B. Vincent, Randall Bennett, dalam The Nutritional Biochemistry of Chromium (III), 2007

NOMBOR RECEPTOR INSULIN

Nombor reseptor insulin sering dituntut sebagai penunjuk potensi kekurangan Cr pada manusia (contohnya, [81]). Walaupun bilangan kali tuntutan ini dibuat, tuntutan ini hanya berdasarkan satu kajian yang menggunakan hanya tujuh subjek hipoglisemik Nombor IR setiap sel (sel darah merah) meningkat dengan ketara selepas 6 minggu tetapi bukan 12 minggu rawatan Cr [82] . Kajian lain, termasuk kajian tikus, telah gagal untuk memerhatikan sebarang kesan pada nombor IR (cth., [83] tetapi lihat [84] pada analisis statistik data).


Insulin, reseptor insulin, dan kanser

Insulin adalah pengawal selia utama metabolisme sel tetapi, sebagai tambahan, juga merupakan faktor pertumbuhan. Kesan insulin dalam sel sasaran dimediasi oleh reseptor insulin (IR), protein transmembran dengan aktiviti enzimatik (tirosin kinase). Reseptor insulin, walau bagaimanapun, diwakili oleh keluarga protein heterogen, termasuk dua isoform IR berbeza dan juga reseptor hibrid yang terhasil daripada gabungan hemireseptor IR dengan hemireseptor reseptor IGF-1 serumpun. Reseptor yang berbeza ini boleh mengikat insulin dan analognya dengan pertalian yang berbeza dan menghasilkan kesan biologi yang berbeza. Sejak bertahun-tahun, diketahui bahawa banyak sel kanser memerlukan insulin untuk pertumbuhan in vitro yang optimum. Data terkini menunjukkan bahawa: (1) insulin merangsang pertumbuhan terutamanya melalui reseptornya sendiri dan bukan reseptor IGF-1 (2) dalam banyak sel kanser, IR diekspresikan secara berlebihan dan isoform A, yang mempunyai kesan mitogenik yang dominan, lebih diwakili. daripada isoform B. Ciri-ciri ini memberikan kelebihan pertumbuhan terpilih kepada sel-sel malignan apabila terdedah kepada insulin. Atas sebab ini, semua keadaan hiperinsulinemia, baik endogen (prediabetes, sindrom metabolik, obesiti, diabetes jenis 2 sebelum keletihan pankreas dan sindrom ovari polikistik) dan eksogen (diabetes jenis 1) akan meningkatkan risiko kanser. Kematian berkaitan kanser juga meningkat pada pesakit yang terdedah kepada hiperinsulinemia tetapi faktor lain, yang berkaitan dengan penyakit yang berbeza, juga mungkin menyumbang. Kerumitan penyakit yang berkaitan dengan hiperinsulinemia dan terapinya tidak membenarkan penilaian yang tepat terhadap kesan penggalak kanser hiperinsulinemia, tetapi kesan buruknya terhadap kejadian dan kematian kanser didokumenkan dengan baik.

Ini ialah pratonton kandungan langganan, akses melalui institusi anda.


Abstrak

Mekanisme tindakan insulin adalah tema utama dalam biologi dan perubatan. Sebagai tambahan kepada keadaan kekurangan insulin yang agak jarang berlaku yang disebabkan oleh pemusnahan autoimun sel β pankreas, genetik dan keabnormalan tindakan insulin yang diperolehi mendasari keadaan yang lebih biasa bagi diabetes jenis 2, obesiti dan rintangan insulin. Yang terakhir terdedah kepada penyakit dari hipertensi kepada penyakit Alzheimer dan kanser. Oleh itu, memahami sifat biokimia dan selular isyarat reseptor insulin boleh dikatakan keutamaan dalam penyelidikan bioperubatan. Dalam dekad yang lalu, kemajuan besar telah membawa kepada persempadanan mekanisme pengangkutan glukosa, sintesis lipid, penyimpanan dan mobilisasi. Sebagai tambahan kepada kesan langsung insulin pada kinase isyarat dan enzim metabolik, penemuan mekanisme transkripsi gen dikawal insulin telah membawa kepada penilaian semula prinsip umum tindakan insulin. Kemajuan ini akan mempercepatkan penemuan kaedah rawatan baharu untuk diabetes.


5. Reseptor IGF-I dan Reseptor Hibrid IR/IGF-IR

Reseptor IGF-I (IGF-IR) tergolong, bersama-sama dengan IR, kepada superfamili reseptor tyrosine kinase kelas II. Kedua-dua reseptor mempunyai homologi struktur yang tinggi antara 45 hingga 65% dalam domain pengikat ligan dan 65 hingga 85% dalam domain pengambilan tyrosine kinase dan substrat [51, 52]. IGF-IR dinyatakan secara meluas dalam kebanyakan tisu dan mengawal proses selular penting seperti pembezaan, pertumbuhan sel, dan apoptosis [53]. Kedua-dua IGF-I dan IGF-II berinteraksi dengan IGF-IR, walaupun IGF-I mengikat dengan pertalian yang jauh lebih besar daripada IGF-II (Rajah 2). Dalam sel otot licin aorta manusia, kedua-dua IGF-I dan IGF-II mengaktifkan IGF-IR dan/atau IR/IGF-IR pada kepekatan fisiologi [54]. Ligan mengikat ke ekstraselular α-rantaian IGF-IR membawa kepada autofosforilasi tiga sisa tirosin dalam domain kinase tirosin & # x003b2-chain ( Rajah 1(b) ), yang mengaktifkan laluan isyarat serupa dengan yang diterangkan untuk IR. Baru-baru ini, telah dilaporkan bahawa perubahan dalam pertalian juga dicerminkan dalam corak fosforilasi IR, bermakna kedudukan 718 adalah penting untuk pertalian IGF dan pengaktifan kedua-dua isoform IR, manakala mutasi dalam kedudukan 718 tidak menjejaskan pertalian insulin [55].

IR dan IGF-IR berada pada membran plasma sebagai dimer prabentuk yang terdiri daripada dua αβ subunit yang dihubungkan oleh jambatan disulfida. Dimerisasi kedua-dua subunit berlaku dalam retikulum endoplasma, sebelum pecahan proteolitik proreseptor yang berasal dari α- dan & # x003b2-rantai [56]. Akibat daripada tahap homologi yang tinggi antara kedua-dua reseptor ialah pembentukan reseptor hibrid yang terdiri daripada an αβ subunit IR (IRA atau LHDN) dan a αβ subunit IGF-IR ( Rajah 1(c) ).

Kasuga et al. pertama kali mencadangkan kewujudan reseptor hibrid IR/IGF-IR pada tahun 1983 [57]. Enam tahun kemudian, Soos dan Siddle mengenal pasti reseptor hibrid daripada plasenta manusia [58], dengan itu mengesahkan kewujudan mereka. Kini diketahui bahawa reseptor hibrid diedarkan secara meluas dalam kebanyakan tisu dan jenis sel mamalia [59], termasuk sel vaskular seperti sel endothelial [60] dan VSMC [61�]. Adalah dipercayai bahawa heterodimerisasi kedua-dua reseptor berlaku dengan kecekapan yang sama dengan homodimerisasi, jadi bahagian reseptor hibrid bergantung pada kelimpahan relatif reseptor individu [59]. Tiga ligan (insulin, IGF-I, dan IGF-II) dapat mengikat dan mengaktifkan, sebagai tambahan kepada reseptor mereka sendiri, reseptor hibrid IRA/IGF-IR dan IRB/IGF-IR, walaupun dengan pertalian dan keberkesanan yang berbeza. Telah diterangkan bahawa hibrid IRA/IGF-IR dan IRB/IGF-IR mengikat insulin dengan pertalian yang agak rendah yang serupa, yang merupakan perantaraan antara IR homodimerik dan IGF-IR homodimerik. Walau bagaimanapun, kedua-dua hibrid IRA/IGF-IR dan IRB/IGF-IR mengikat IGF-I dan IGF-II dengan pertalian tinggi, pada tahap homodimerik IGF-IR [64] (Rajah 2).


Adakah Reseptor Insulin Dianggap sebagai Enzim? - Biologi

Hormon protein dan peptida, katekolamin seperti epinefrin, dan eicosanoid seperti prostaglandin mendapati reseptornya menghiasi membran plasma sel sasaran.

Pengikatan hormon kepada reseptor memulakan satu siri peristiwa yang membawa kepada penjanaan apa yang dipanggil utusan kedua dalam sel (hormon itu ialah utusan pertama). Utusan kedua kemudian mencetuskan satu siri interaksi molekul yang mengubah keadaan fisiologi sel. Istilah lain yang digunakan untuk menggambarkan keseluruhan proses ini ialah transduksi isyarat.

Struktur Reseptor Permukaan Sel

Reseptor permukaan sel adalah protein membran integral dan, oleh itu, mempunyai kawasan yang menyumbang kepada tiga domain asas:

  • Domain ekstraselular: Sebahagian daripada sisa yang terdedah kepada bahagian luar sel berinteraksi dan mengikat hormon - istilah lain untuk kawasan ini ialah domain pengikat ligan .
  • Domain transmembran: Regangan hidrofobik asid amino adalah "selesa" dalam dwilapisan lipid dan berfungsi untuk menambat reseptor dalam membran.
  • Domain sitoplasma atau intrasel: Ekor atau gelung reseptor yang berada dalam sitoplasma bertindak balas terhadap pengikatan hormon dengan berinteraksi dalam beberapa cara dengan molekul lain, yang membawa kepada penjanaan utusan kedua. Oleh itu, sisa sitoplasma reseptor adalah kawasan efektor molekul.

Beberapa variasi tersendiri dalam struktur reseptor telah dikenalpasti. Seperti yang digambarkan di bawah, sesetengah reseptor adalah mudah, protein laluan tunggal yang banyak reseptor faktor pertumbuhan mengambil bentuk ini. Lain-lain, seperti reseptor untuk insulin, mempunyai lebih daripada satu subunit. Satu lagi kelas, yang termasuk reseptor beta-adrenergik, diulirkan melalui membran tujuh kali.

Molekul reseptor tidak diasingkan sendiri atau tetap di satu lokasi membran plasma. Dalam sesetengah kes, protein membran integral lain berinteraksi dengan reseptor untuk memodulasi aktivitinya. Beberapa jenis reseptor berkumpul bersama dalam membran selepas mengikat hormon. Akhir sekali, seperti yang dihuraikan di bawah, interaksi reseptor terikat hormon dengan membran atau protein sitoplasma lain adalah kunci kepada penjanaan utusan kedua dan transduksi isyarat hormon.

Sistem Pengutusan Kedua

Pertimbangkan apa yang akan berlaku jika, pada lewat malam, anda melihat sebuah bangunan terbakar. Mudah-mudahan, anda akan mendail 911 atau nombor kecemasan yang serupa. Anda akan memaklumkan kepada penghantar kebakaran, dan penghantar akan, seterusnya, menghubungi dan "mengaktifkan" beberapa anggota bomba. Anggota bomba kemudiannya dengan pantas pergi bekerja mencurah air ke atas api, memasang sekatan jalan raya dan sebagainya. Mereka juga mungkin akan mengaktifkan "pemain" lain, seperti polis dan penyiasat bomba yang akan datang kemudian untuk mencuba dan menentukan punca kebakaran. Yang penting, sebaik sahaja api padam (atau bangunan itu musnah sepenuhnya), anggota bomba kembali ke balai dan tidur.

Tindak balas komuniti terhadap kebakaran, sekurang-kurangnya dalam beberapa cara, serupa dengan sistem penghantar kedua yang terlibat dalam tindakan hormon. Dalam senario yang diterangkan, anda adalah "utusan pertama", penghantar adalah "reseptor", anggota bomba adalah "utusan kedua".

Pada masa ini, empat sistem pemesejan kedua dikenali dalam sel, seperti yang diringkaskan dalam jadual di bawah. Ambil perhatian bahawa bukan sahaja berbilang hormon menggunakan sistem penghantar kedua yang sama, tetapi satu hormon boleh menggunakan lebih daripada satu sistem. Memahami cara sel mengintegrasikan isyarat daripada beberapa hormon ke dalam tindak balas biologi yang koheren masih menjadi cabaran.

Utusan Kedua Contoh Hormon Yang Menggunakan Sistem Ini
AMP kitaran Epinefrin dan norepinefrin, glukagon, hormon luteinizing, hormon perangsang folikel, hormon perangsang tiroid, kalsitonin, hormon paratiroid, hormon antidiuretik
Aktiviti protein kinase Insulin, hormon pertumbuhan, prolaktin, oksitosin, erythropoietin, beberapa faktor pertumbuhan
Kalsium dan/atau fosfoinositida Epinefrin dan norepinefrin, angiotensin II, hormon antidiuretik, hormon pelepas gonadotropin, hormon pelepas tiroid.
GMP kitaran Hormon semulajadi atrium, oksida nitrat

Dalam semua kes, isyarat yang kelihatan kecil yang dijana oleh hormon yang mengikat reseptornya dikuatkan dalam sel menjadi satu rangkaian tindakan yang mengubah keadaan fisiologi sel. Dibentangkan di bawah adalah dua contoh sistem penghantar kedua yang biasa digunakan oleh hormon. Contoh yang digunakan ialah glukagon dan insulin, kedua-duanya akhirnya berfungsi melalui suis molekul yang melibatkan fosforilasi protein. Sedar bahawa dalam kedua-dua kes, sistem yang sangat kompleks sedang dipermudahkan dengan ketara.

Sistem Pengutus Kedua AMP Kitaran

Adenosin monofosfat kitaran (cAMP) ialah nukleotida yang dihasilkan daripada ATP melalui tindakan enzim adenilat siklase. Kepekatan intrasel cAMP meningkat atau menurun oleh pelbagai hormon dan turun naik sedemikian menjejaskan pelbagai proses selular. Satu kesan yang ketara dan penting daripada kepekatan tinggi cAMP ialah pengaktifan kinase protein yang bergantung kepada cAMP yang dipanggil protein kinase A.

Protein kinase A secara nominal dalam keadaan tidak aktif secara pemangkin, tetapi menjadi aktif apabila ia mengikat cAMP. Selepas pengaktifan, protein kinase A memfosforilasi beberapa protein lain, kebanyakannya adalah enzim sendiri yang sama ada diaktifkan atau ditindas dengan difosforilasi. Perubahan sedemikian dalam aktiviti enzimatik dalam sel dengan jelas mengubah keadaannya.

Sekarang, mari kita kumpulkan maklumat ini untuk memahami mekanisme tindakan hormon seperti glukagon:

  • Glukagon mengikat reseptornya dalam membran plasma sel sasaran (cth. hepatosit).
  • Reseptor terikat berinteraksi dengan dan, melalui set protein G, menghidupkan adenilat siklase, yang juga merupakan protein membran integral.
  • Adenylate cyclase yang diaktifkan mula menukar ATP kepada AMP kitaran, menghasilkan kepekatan intraselular cAMP yang tinggi.
  • Tahap cAMP yang tinggi dalam sitosol menyebabkan kemungkinan protein kinase A akan diikat oleh cAMP dan oleh itu aktif secara pemangkin.
  • Protein kinase A aktif "berlari mengelilingi sel" menambahkan fosfat kepada enzim lain, dengan itu mengubah bentuknya dan memodulasi aktiviti pemangkinnya - - - abracadabra, sel telah diubah!
  • Tahap cAMP berkurangan disebabkan oleh pemusnahan oleh cAMP-phosphodiesterase dan penyahaktifan adenilat siklase.

Dalam contoh di atas, tindakan hormon adalah untuk mengubah suai aktiviti komponen sedia ada dalam sel. Peningkatan dalam cAMP juga mempunyai kesan penting pada transkripsi gen tertentu.

Sistem Pengutusan Kedua Tyrosine Kinase

Reseptor untuk beberapa hormon protein adalah kinase protein sendiri yang dihidupkan dengan mengikat hormon. Aktiviti kinase yang dikaitkan dengan reseptor tersebut menghasilkan fosforilasi sisa tirosin pada protein lain. Insulin adalah contoh hormon yang reseptornya ialah tyrosine kinase.

Hormon ini mengikat kepada domain yang terdedah pada permukaan sel, mengakibatkan perubahan konformasi yang mengaktifkan domain kinase yang terletak di kawasan sitoplasma reseptor. Dalam banyak kes, reseptor memfosforilasi dirinya sebagai sebahagian daripada proses pengaktifan kinase. Reseptor yang diaktifkan memfosforilasi pelbagai sasaran intraselular, kebanyakannya adalah enzim yang diaktifkan atau dinyahaktifkan apabila fosforilasi.

Kartun di sebelah kanan bertujuan untuk menggambarkan reseptor tyrosine kinase seperti yang digunakan oleh insulin. Berikutan pengikatan hormon, reseptor mengalami perubahan konformasi, memfosforilasi dirinya sendiri, kemudian memfosforilasi pelbagai sasaran intrasel.

Seperti yang dilihat dengan sistem penghantar kedua cAMP, pengaktifan kinase tirosin reseptor membawa kepada modulasi pantas dalam beberapa protein sasaran dalam sel. Menariknya, beberapa sasaran kinase reseptor ialah fosfatase protein yang, apabila diaktifkan oleh kinase tirosin reseptor, menjadi cekap untuk mengeluarkan fosfat daripada protein lain dan mengubah aktivitinya. Sekali lagi, perubahan yang kelihatan kecil akibat pengikatan hormon diperkuatkan kepada pelbagai kesan dalam sel.

Dalam sesetengah kes, pengikatan hormon kepada reseptor permukaan mendorong lata tyrosine kinase walaupun melalui reseptor itu sendiri bukanlah kinase tyrosine. Reseptor hormon pertumbuhan adalah salah satu contoh sistem sedemikian - interaksi hormon pertumbuhan dengan reseptornya membawa kepada pengaktifan kinase tyrosine sitoplasma, dengan hasil secara konsep serupa dengan yang dilihat dengan kinase reseptor.

Nasib Kompleks Penerima Hormon

Fungsi sel normal bergantung pada lata utusan kedua sebagai peristiwa sementara. Malah, sebilangan kanser dikaitkan dengan reseptor yang sentiasa merangsang sistem pemesejan kedua. Satu bahagian penting dalam peraturan negatif mengenai tindakan hormon ialah reseptor permukaan sel dihayati. Dalam banyak kes, internalisasi dirangsang oleh pengikatan hormon.

Internalisasi berlaku melalui endositosis melalui struktur yang dipanggil lubang bersalut. Endosom yang terhasil (kadang-kadang dipanggil "reseposom") mungkin bercantum dengan lisosom, yang membawa kepada kemusnahan reseptor dan hormon. Dalam kes lain, nampaknya hormon berpisah dan reseptor dikitar semula melalui gabungan semula endosom ke dalam membran plasma.

Bagaimana Hormon Mengubah Sel Sasarannya

Hormon dengan Reseptor Intraselular


Langley JN (1878) Fisiologi rembesan air liur. J Physiol (London) 1: 339–360

Ehrlich P (1906) Kajian dalam imuniti. Wiley, New York Chichester Brisbane Toronto

Roth J, Kahn CR, Lesniak MA, Gorden P, De Meyts P, Megyesi K, Neville DM Jr, Gavin JR, III, Soll AH, Freychet P, Goldfine ID, Bar RS, Archer JA (1975) Reseptor untuk insulin, NSILA -s, dan hormon pertumbuhan: Aplikasi kepada keadaan penyakit pada manusia. Progr Horm Res 31: 95–139

Kahn CR, Baird KL, Flier JS, Grunfeld C, Kasuga M, King GL, Lang UC, Podskalny JM, Van Obberghen E (1981) Reseptor insulin, antibodi reseptor, dan mekanisme tindakan insulin. Progr Horm Res 37: 477–538

Freychet P, Roth J, Neville DM Jr (1971) Reseptor insulin dalam hati: pengikatan spesifik [125 I] insulin ke membran plasma dan hubungannya dengan bioaktiviti insulin. Proc Natl Acad Sci USA 68: 1833–1837

Cuatrecasas P (1971) Interaksi reseptor insulin dalam sel tisu adiposa: pengukuran langsung dan sifat. Proc Natl Acad Sci USA 68: 1264–1268

Orci L, Rufener C, Malaisse-Lagae F, Blondel B, Amherdt M, Bataille D, Freychet P, Perrelet A (1975) Pendekatan morfologi kepada reseptor permukaan dalam sel pulau kecil dan hati. Israel J Med Sci 11: 639–655

Carpentier J-L, Gorden P, Amherdt M, Orci L, Van Obberghen E (1977) Bukti langsung bahawa reseptor terikat 125 I-insulin tidak memasuki sel. Mesyuarat Tahunan ke-59 Persatuan Endokrin 106 (abstrak 99)

Carpentier J-L, Gorden P, Le Cam A, Freychet P, Orci L (1977) Translokasi intraselular terhad 125 I-insulin dalam hepatosit tikus terpencil. Diabetologia 13: 386 (Abstrak)

Carpentier J, Gorden P, Amherdt M, Van Obberghen E, Kahn CR, Orci L (1978) 125 I-insulin yang mengikat limfosit manusia berbudaya. Penyetempatan awal dan nasib hormon ditentukan oleh autoradiografi mikroskop elektron kuantitatif. J Clin Invest 61: 1057–1070

Gorden P, Carpentier J-L, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1978) Translokasi intraselular insulin berlabel iodin-125: demonstrasi langsung dalam hepatosit terpencil. Sains 200: 782–785

Anderson RGW, Brown MS, Goldstein J-L (1977) Peranan vesikel endositik bersalut dalam pengambilan lipoprotein ketumpatan rendah terikat reseptor dalam fibroblas manusia. Sel 10: 351–464

Gorden P, Carpentier J-L, Cohen S, Orci L (1978) Faktor pertumbuhan epidermis: demonstrasi morfologi pengikatan, internalisasi, dan persatuan lisosom dalam fibroblas manusia. Proc Natl Acad Sci USA 75: 5025–5029

Barazzone P, Lesniak MA, Gorden P, Van Obberghen E, Carpentier J-L, Orci L (1980) Pengikatan, internalisasi, dan persatuan lisosom 125 I-hormon pertumbuhan manusia dalam limfosit manusia berbudaya: kajian morfologi dan biokimia kuantitatif. J Sel Biol 87: 360–369

Barazzone P, Gorden P, Carpentier J-L, Freychet P, Canivet B, Orci L (1980) Pengikatan, pengantaraan dan persatuan lisosom 125 I-glukagon dalam hepatosit tikus terpencil: kajian autoradiografi mikroskopik elektron kuantitatif. J Clin Invest 66: 1081–1093

Hubbard AL, Wilson G, Ashwell G, Stukenbrok H (1979) Kajian autoradiografi mikroskop elektron mengenai sistem pengecaman karbohidrat dalam hati tikus. I. Taburan 125 I-ligan antara jenis sel hati. J Sel Biol 83: 47–64

Iacopetta BJ, Morgan EH, Yeoh GCT (1983) Endositosis pengantara reseptor transferrin dengan membangunkan sel erythroid daripada hati tikus janin. J Histochem Cytochem 31: 336–344

Willingham MC, Maxfield FR, Pastan IH (1979) α2-makroglobulin yang mengikat pada membran plasma fibroblas berbudaya: Pengikatan meresap diikuti dengan pengelompokan di kawasan bersalut. J Sel Biol 82: 614–625

Carpentier J-L, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1981) Pengagihan semula permukaan 125 I-insulin dalam limfosit manusia berbudaya. J Sel Biol 91: 17–25

Carpentier J-L, Fehlmann M, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1985) Pengagihan semula 125 I-insulin pada permukaan hepatosit tikus sebagai fungsi masa penceraian. Diabetes 24: 1002–1007

Fan JY, Carpentier J-L, Van Obberghen E, Blackett NM, Grunfeld C, Gorden P, Orci L (1983) Interaksi 125 I-insulin dengan adiposit 3T3-L1 berbudaya: analisis kuantitatif dengan kaedah butiran hipotesis. J Histochem Cytochem 31: 859–870

Pearse BMF, Bretscher MS (1981) Membran kitar semula oleh vesikel bersalut. Ann Rev Biochem 50: 85–101

Carpentier J-L, Gorden P, Robert A, Orci L (1986) Internalisasi hormon polipeptida dan kitar semula reseptor. Pengalaman 42: 734–744

Orci L, Carpentier J-L, Perrelet A, Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS (1978) Kejadian reseptor lipoprotein ketumpatan rendah dalam lubang besar pada permukaan fibroblas manusia seperti yang ditunjukkan oleh beku-etching. Exp Cell Res 113: 1–13

Carpentier J-L, Brown D, Iacopetta B, Orci L (1985) Pengesanan ligan terikat permukaan oleh autoradiografi patah beku. J Sel Biol 101: 887–890

Fan JY, Carpentier J-L, Gorden P, Van Obberghen E, Blackett NM, Granfeld C, Orci L (1982) Endositosis pengantara reseptor insulin: peranan mikrovili, lubang bersalut, dan vesikel bersalut. Proc Natl Acad Sci USA 79: 7788–7791

Helenius A, Mellman I, Wall D, Hubbard A (1983) Endosom. Trend Biochem Sci 8: 245–250

Van Deurs B, Petersen OW, Bundgaard M (1983) Adakah vesikel pinositik bersalut wujud? Trend Biochem Sci 8: 400–401

Tycko B, Maxfield FR (1982) Pengasidan pantas vesikel endosit yang mengandungi α2-makroglobulin. Sel 28: 643–651

Gruenberg J, Griffiths G, Howell KE (1989) Pencirian vesikel pembawa endosom awal dan diduga dalam vivo dan dengan ujian gabungan vesikel secara in vitro. J Sel Biol 108: 1301–1316

Brown WJ, Farquhar MG (1984) Reseptor mannose-6-fosfat untuk enzim lisosom tertumpu dalam cis Golgi cisternae. Sel 36: 295–307

Carpentier J-L, Gorden P, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1979) Persatuan lysosomal 125 I-insulin dalaman dalam hepatosit tikus terpencil. Demonstrasi langsung oleh autoradiografi mikroskop elektron kuantitatif. J Clin Invest 63: 1249–1261

Carpentier J-L, Gorden P, Barazzone P, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1979) Penyetempatan intraselular 125 insulin berlabel I dalam hepatosit daripada hati tikus utuh. Proc Natl Acad Sci USA 76: 2803–2807

Fehlmann M, Carpentier J-L, Le Cam A, Thamm P, Saunders D, Brandenburg D, Orci L, Freychet P (1982) Bukti biokimia dan morfologi bahawa reseptor insulin dihayati dengan insulin dalam hepatosit. J Sel Biol 93: 82–87

Gordon P, Carpentier J-L, Moule ML, Yip CC, Orci L (1982) Demonstrasi langsung penghayatan reseptor Insulin. Kajian mikroskopik elektron kuantitatif bagi insulin 125 I-fotoreaktif terikat kovalen yang diinkubasi dengan hepatosit terpencil. Diabetes 31: 659–662

Hedo JA, Simpson IA (1984) Internalisasi reseptor insulin dalam sel adiposa tikus terpencil. J Biol Chem 259: 11083–11089

Marshall S, Green A, Olefsky JM (1981) Bukti untuk mengitar semula reseptor insulin dalam adiposit tikus terpencil. J Biol Chem 256: 11464–11470

Fehlmann M, Carpentier J-L, Van Obberghen E, Freychet P, Thamm P, Saunders D, Brandenburg D, Orci L (1982) Reseptor insulin dalaman dikitar semula ke permukaan sel dalam hepatosit tikus. Proc Natl Acad Sci USA 79: 5921–5925

Carpentier J-L, Gazzano H, Van Obberghen E, Fehlmann M, Freychet P, Orci L (1986) Laluan intraselular diikuti oleh reseptor insulin secara kovalen digandingkan kepada 125 insulin I-fotoreaktif semasa internalisasi dan kitar semula. J Sel Biol 102: 989–996

Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR (1982) Insulin merangsang fosforilasi subunit 95.000-Dalton reseptornya sendiri. Sains 215: 185–187

Kasuga M, Fujita-Yamaguchi Y, Blithe DL, White MF, Kahn CR (1983) Aktiviti kinase protein khusus tyrosine dikaitkan dengan reseptor insulin yang disucikan. Proc Natl Acad Sci USA 80: 2137–2141

Petruzelli L, Herrera R, Rosen OM (1984) Reseptor insulin ialah kinase protein tyrosine yang bergantung kepada insulin: penulenan semula aktiviti mengikat insulin dan aktiviti protein kinase kepada homogeniti daripada plasenta manusia. Proc Natl Acad Sci USA 81: 3327–3331

Carpenter G, King L Jr, Cohen S (1979) Peningkatan pesat fosforilasi protein dalam penyediaan membran sel A-431 oleh faktor pertumbuhan epidermis. J Biol Chem 254: 4884–4891

Nishimura J, Huang JS, Deuel TF (1982) Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet merangsang aktiviti kinase protein khusus tyrosine dalam membran sel 3T3 tetikus Switzerland. Proc Natl Acad Sci USA 79: 4303–4307

Frackleton AR, Gementar PM, Williams LT (1984) Bukti untuk fosforilasi tirosin yang dirangsang oleh faktor pertumbuhan platelet daripada reseptor faktor pertumbuhan yang diperolehi platelet dalam vivo. J Biol Chem 259: 7909–7915

Jacobs S, Kull FC, Cuatrecasas P (1983) Monensin menyekat kematangan reseptor untuk insulin dan somatomedin C: Pengenalpastian prekursor reseptor. Proc Natl Acad Sci USA 80: 1228–1231

Rubin J, Shia MA, Pilch P (1983) Rangsangan fosforilasi khusus tirosin secara in vitro oleh faktor pertumbuhan seperti insulin I. Alam 305: 438–440

Sherr CJ, Rettenmeier CW, Sacca R, Roussel MF, Look AT, Stanley ER (1985) Produk proto-onkogen c-fms berkaitan dengan reseptor untuk faktor pertumbuhan fagosit mononuklear, CSF-1. Sel 41: 665–676

Rosen OM, Herrera R, Olowe Y, Petruzzelli LM, Cobb MH (1983) Fosforilasi mengaktifkan kinase protein tirosin reseptor insulin. Proc Natl Acad Sci USA 80: 3237–3240

Yu KT, Czech M (1984) Fosforilasi tirosin subunit reseptor insulin β mengaktifkan aktiviti kinase tirosin yang berkaitan dengan reseptor. J Biol Chem 259: 5277–5286

Herrera R, Rosen OM (1986) Autofosforilasi reseptor insulin secara in vitro. J Biol Chem 261: 11980–11985

White MF, Maron R, Kahn CR (1985) Insulin dengan cepat merangsang fosforilasi tirosin protein Mr-185.000 dalam sel utuh. Alam 318: 183–186

Izumi T, White MF, Kadowaki T, Takaku F, Akanuma Y, Kasuga M (1987) Faktor pertumbuhan seperti insulin I dengan cepat merangsang fosforilasi tirosin bagi protein Mr 185.000 dalam sel utuh. J Biol Chem 262: 1282–1287

Gibbs EM Lienhard G (1986) Pengangkut glukosa dalam adiposit 3T3-L1 difosforilasi sebagai tindak balas kepada phorbol ester tetapi bukan sebagai tindak balas kepada insulin. J Biol Chem 261: 16597–16603

Rees-Jones R, Taylor S (1985) Substrat endogen untuk kinase tyrosine yang berkaitan dengan reseptor insulin. J Biol Chem 260: 4461–4467

Haring HU, White MF, Machicao F, Ermel B, Schleicher E, Obermaier B (1987) Insulin dengan cepat merangsang fosforilasi protein membran 46-kDa pada sisa tirosin serta fosforilasi beberapa protein larut dalam sel lemak utuh. Proc Natl Acad Sci USA 84: 113–117

Morgan DO, Ho L, Korn LJ, Roth RA (1986) Tindakan insulin disekat oleh antibodi monoklonal yang menghalang kinase reseptor insulin. Proc Natl Acad Sci USA 83: 328–332

McClain DA, Maegawa H, Lee J, Dull TJ, Ullrich A, Olefsky JM (1987) Reseptor insulin mutan dengan kinase tyrosine yang rosak tidak memaparkan aktiviti biologi dan tidak mengalami endositosis. J Biol Chem 262: 14663–14671

Chou CK, Dull TJ, Russell DS, Gherzi R, Lebwohl D, Ullrich A, Rosen OM (1987) Reseptor insulin manusia yang bermutasi di tapak pengikat ATP kekurangan aktiviti kinase tyrosine protein dan gagal untuk menengahi kesan reseptor selepas insulin. J Biol Chem 262: 1842–1847

Backer JM, Kahn CR, White MF (1989) Fosforilasi tirosin reseptor insulin semasa internalisasi yang dirangsang insulin dalam sel hepatoma tikus. J Biol Chem 264: 1694–1701

Carpentier J-L, White MF, Orci L, Kahn CR (1987) Visualisasi langsung reseptor faktor pertumbuhan epidermis terfosforilasi semasa pengantaraannya dalam sel A-431. J Sel Biol 105: 2751–2762

Gorden P, Freychet P, Carpentier J-L, Canivet B, Orci L (1982) Kemerosotan berkaitan reseptor 125 I-insulin dimediasi oleh internalisasi dalam hepatosit tikus terpencil. Yale J Biol Med 55: 101–112

Duckworth WC, Runyan KR, Wright RK, Halban PA, Solomon SS (1981) Degradasi insulin oleh hepatosit dalam budaya primer. Endokrinologi 108: 1142–1147

Geiger D, Carpentier J-L, Gorden P, Orci L (1989) Peraturan turun reseptor insulin adalah berkaitan dengan internalisasi insulin. Exp Cell Res (dalam akhbar)

Carpentier J-L, Dayer JM, Lang U, Silverman R, Orci L, Gorden P (1984) Menurunkan peraturan dan kitar semula kesan reseptor insulin monensin pada limfosit IM-9 dan sel monosit U-937. J Biol Chem 259: 14180–14195

Kasuga M, Kahn CR, Hedo JA, Van Obberghen E, Yamada KM (1981) Kehilangan reseptor yang disebabkan oleh insulin dalam limfosit manusia berbudaya adalah disebabkan oleh degradasi reseptor yang dipercepatkan. Proc Natl Acad Sci USA 78: 6917–6921

Davies PJA, Davies DR, Levitzki A, Maxfield FR, Milhaud P, Willingham MC, Pastan IH (1980) Transglutaminase adalah penting dalam endositosis pengantara reseptor α2-macroglobulin dan hormon polipeptida. Alam 283: 162–167

Haigler HT, Willingham MC, Pastan IH (1980) Perencatan 125 faktor pertumbuhan I-epidermal internalisasi. Biochem Biophys Res Commun 94: 630–637

Klausner RD, Harford J, Van Renswoude J (1984) Penyebaran pantas reseptor transferrin dalam sel K562 dicetuskan oleh pengikatan ligan atau rawatan dengan ester phorbol. Proc Natl Acad Sci USA 81: 3005–3009

Iacopetta B, Carpentier J-L, Pozzan T, Lew DP, Gorden P, Orci L (1986) Peranan kalsium intraselular dan protein kinase C dalam endositosis transferrin dan insulin oleh sel HL60. J Sel Biol 103: 851–856

Changelian PS, Jack RM, Collins LA, Fearon DT (1985) PMA mendorong internalisasi bebas ligan CR1 pada neutrofil manusia. J Immunol 134: 1851–1858

Hari J, Roth RA (1987) Internalisasi insulin yang rosak dan reseptornya dalam sel yang menyatakan reseptor insulin bermutasi yang tidak mempunyai aktiviti kinase. J Biol Chem 262: 15341–15344

Carpentier J-L, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1981) Mengikat, pengagihan semula membran, internalisasi dan persatuan lisosom 125 antibodi reseptor I-anti-insulin dalam limfosit manusia berbudaya IM-9: perbandingan dengan 125 I-insulin. Exp Cell Res 134: 81–92

Azakawa K, Grunberger G, McElduff A, Gorden P (1985) Fosforilasi reseptor hormon polipeptida: adakah terdapat peranan dalam endositosis pengantara reseptor? Endokrinologi 117: 631–637

Backer JM, Kahn CR, White MF (1989) Fosforilasi tirosin reseptor insulin tidak diperlukan untuk internalisasi reseptor: Kajian dalam sel yang dirawat 2,4-dinitrophenol. Proc Natl Acad Sci USA 86: 3209–3213

Triscitta V, Wong K-Y, Brunetti A, Scalisi R, Vigneri R, Goldfine ID (1989) Endositosis, kitar semula, dan degradasi reseptor insulin. J Biol Chem 264: 5041–5046

Watts C (1985) Endositosis pantas reseptor transferin tanpa adanya transferrin terikat. J Sel Biol 100: 633–637

Carpentier J-L, Gorden P, Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS, Cohen S, Orci L (1982) Co-localization of 125 I-epidermal growth factor and ferritin-low density lipoprotein in coated pits: a quantitative electron microscopic study in normal and mutant human fibroblasts. J Cell Biol 95: 73–77

Carpentier J-L, Robert A, Grunberger G, Van Obberghen E, Freychet P, Orci L, Gorden P (1986) Receptor-mediated endocytosis of polypeptide hormones is a regulated process: inhibition of [ 125 I]Iodoinsulin internalization in hypoinsulinemic diabetes of rat and man. J Clin Endocrinol Metab 63: 151–155

Grunberger G, Geiger D, Carpentier J-L, Robert A, Gorden P (1989) Receptor-redicted endocytosis of insulin. Inhibition of ( 125 I) Iodoinsulin internalization in insulin resistant diabetic states of man. Acta Endocrinol (in press)

Comi RG, Grunberger G, Gorden P (1987) The relationship of insulin binding and tyrosine kinase activity of the insulin receptor is altered in type II diabetes. J Clin Invest 79: 453–462


Ucapan terima kasih

The present study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), National Counsel of Technological and Scientific Development (CNPq), and Obesity and Comorbidities Research Center (OCRC). FAPESP, CNPQ and OCRC had no role in the design and analysis of the study or in the writing of this article.

The authors' contributions are as follows: R. L. C. and L. F. R. designed the study R. L. C., L. F. R., R. C. S. B. and A. P. G. C. conducted the study R. L. C., L. F. R., E. M. C. and A. C. B. analysed the data R. L. C. and L. F. R. wrote the article E. M. C. and A. C. B. reviewed the article L. F. R. had primary responsibility for the final content. All authors read and approved the final manuscript.